Hjemme ikke-invasiv ventilasjon (NIV) behandling for KOLS-pasienter etter en NIV-behandlet eksaserbasjon

Bakgrunn Noninvasiv ventilasjon (NIV) har vist seg å forbedre overlevelsen hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), innlagt med akutt hyperkapnisk respirasjonssvikt (AHRF); og NIV anbefales som behandling av AHRF på grunn av KOLS. KOLS-pasienter som har overlevd AHRF har dårlig prognose; Chu et al. har vist ett års risiko for reinnleggelse på 79,9 %; av en ny livstruende hendelse (død eller gjentatt AHRF) på 63,3 %; og dødsfall på 49,1 %.

Hypotetisk kan langsiktig NIV (LTNIV) forbedre prognosen for alvorlig KOLS. Flertallet av studiene har fokusert på pasienter med kronisk hyperkapnisk respirasjonssvikt på grunn av stabil KOLS (dvs. pasienter uten eksaserbasjoner før LTNIV-start); og resultatene deres har vært motstridende. Men i 2014, Köhnlein et al. publiserte resultatene av en stor randomisert kontrollert studie (RCT) av LTNIV for stabile pasienter med en arteriell CO2-spenning (Pa,CO2) på 7 kPa eller høyere: Pasientene behandlet med LTNIV hadde en ettårs dødelighet på 12 % vs. 33 % for kontrollene; og pasientene behandlet med LTNIV skåret høyere i helserelatert livskvalitet (HRQoL).

Tre RCT-er har studert effekten av LTNIV for ustabil KOLS, dvs. hvor deltakerne ble registrert etter en innleggelse med NIV-behandling av AHRF: Cheung et al. og fant at pasientene behandlet med LTNIV hadde en lavere frekvens av gjentatt AHRF (38,5 %/år vs. 60,2 %/år, p = 0,039); og Funk et al. fant at LTNIV-gruppen hadde lengre gjennomsnittlig tid til klinisk forverring (391 dager vs. 162 dager; p = 0,0018). Imidlertid viste den største RCT av Struik et al., ingen forskjeller mellom LTNIV-gruppen og kontrollene.

Lite er kjent om hva som predikerer AHRF ved alvorlig KOLS. Basert på den store ECLIPSE-studien om eksacerbasjoner av KOLS har imidlertid Hurst et al. og Müllerova et al. viste at tidligere eksaserbasjoner forutsier nye eksaserbasjoner; og at tidligere innleggelser på grunn av eksacerbasjoner av KOLS forutsier nye innleggelser og død.

Vi antar at tidligere innleggelser med AHRF på grunn av KOLS vil kunne predikere nye innleggelser med AHRF og behov for NIV, samt død.

Vi analyserte retrospektivt 20 pasienter som ble behandlet med LTNIV og fulgt på vår lungeavdeling. Pasientene ble tilbudt LTNIV dersom de hadde vært innlagt for NIV-behandling av AHRF minst to ganger. Vi fant at pasientenes antall AHRF-episoder og innleggelser på grunn av KOLS gikk betydelig ned. Og bare fire av pasientene (20%) - betydelig mindre enn de 49,1% som ble vist av Chu et al. - døde innen ett år etter oppstart. Videre tolererte disse høyt utvalgte pasientene LTNIV godt.

Mål Målet med denne RCT er å undersøke om LTNIV kan redusere dødelighet eller gjenta AHRF hos pasienter som har vært innlagt for NIV-behandling av AHRF på grunn av KOLS; og sekundært om LTNIV kan redusere dødeligheten i seg selv og antall gjentatte AHRF, reinnleggelser og eksaserbasjoner, og forbedre livskvaliteten.

Metoder/Design

Design Studien er en multisenter randomisert, kontrollert, åpen studie. Deltakerne inkluderes under en innleggelse med NIV-behandling av AHRF på grunn av KOLS. Dersom pasienten gir samtykke (se nedenfor), randomiseres han eller hun til enten LTNIV eller vanlig omsorg. Den akutte NIV-behandlingen fortsettes så lenge pasienten har en hyperkapnic acidose eller alvorlig dyspné uten NIV; heretter opphører NIV hos pasientene i kontrollgruppen, mens den fortsettes med samme innstillinger hos LTNIV-pasientene. Når det er stabilt og når det anses hensiktsmessig av en lege, skrives pasientene ut.

De inkluderte pasientene vil få mulighet til å kontakte akutttelefon, betjent av sykepleier.

En uke etter utskrivning får alle pasienter besøk av sykepleier. Pasientene følges i poliklinikkene med besøk 1, 3, 6, 9, og 12 måneder etter utskrivning.

En deltaker som blir reinnlagt vil ikke bli randomisert på nytt. Dersom deltakeren er i intervensjonsgruppen, gjenopptas LTNIV ved pause.

Samtykke Når stabilisert og i stand til å ha en liten pause fra NIV, presenteres pasienten for studien. Ved interesse informeres pasienten formelt om studien av en av de behandlende legene. Dette er vanligvis 2 dager etter innleggelse, selv om det er individuelt. Informasjonsmøtet holdes med en lege som har viet tid til dette og som ikke blir forstyrret. Når det er informert, signeres samtykkeskjemaet av pasienten og den informerende legen. Dersom deltakeren ønsker betraktningstid, planlegges en ny økt en eller to dager senere.

Intervensjon For intervensjonsgruppen fortsetter den akutte NIV-behandlingen som LTNIV med trykket og innstillingene som hadde reversert respirasjonssvikten og hyperkapnic acidosen. Deltakeren tilbys å sette i gang en gjennomsnittlig volumsikret trykkstøtte, men dette er ikke obligatorisk.

Før utskrivning er deltaker og omsorgspersoner opplært i håndtering og rengjøring av respirator, slanger, masker, etc. Deltakeren får beskjed om å bruke respiratoren i minimum seks timer daglig, helst under søvn.

Ved hjemmebesøkene og polikliniske konsultasjonene optimaliseres LTNIV etter deltakerens ønsker eller klager.

En måned etter utskrivning tilbys LTNIV-deltakere som kun har hatt denne ene episoden av AHRF og som ikke føler en subjektiv bedring å pause LTNIV-behandlingen, forutsatt at de ikke har hatt noe av følgende etter utskrivning: eksacerbasjon; behov for antibiotika, økte orale kortikosteroider eller inhalasjonsmedisin; sykehusinnleggelse eller besøk på legevakt eller legevakt på grunn av KOLS; feber på 38˚C eller høyere i minst én dag; økt eller purulent oppspytt; eller økende dyspné i minst én dag.

Dersom det blir avtalt å pause LTNIV, instrueres deltakeren om å gjenoppta LTNIV ved ett eller flere av symptomene ovenfor.

Randomisering Totalt vil 150 KOLS-pasienter inkluderes fra de fire avdelingene. Deltakerne blir randomisert til LTNIV eller vanlig omsorg i forholdet 1:1, ved bruk av en datagenerert blokkrandomisering for hvert senter. Deltakeren får presentert en forseglet konvolutt som inneholder et stykke papir med enten "A" (= LTNIV) eller "B" (= vanlig pleie). Randomiseringslisten oppbevares på Gentofte sykehus i en forseglet konvolutt. Det utarbeides 50 forseglede konvolutter for hvert senter.

Prøvestørrelse / effektberegning Chu et al. viste at ett års risiko for død KOLS-pasienter har overlevd en innleggelse med NIV-behandling av AHRF er 49,1 %; Vi forventer å kunne redusere denne dødeligheten til 25 %.

Vi bruker disse risikoene for kraftberegningen. Vi aksepterer 0,05 risiko for type 1 feil (α) og 0,2 for type 2 feil (β). Med en potens på 0,8 er den nødvendige prøvestørrelsen 122. Med et forventet frafall på 15 %, har vi til hensikt å inkludere 150 deltakere, 75 i hver arm.

Målinger Ved innleggelse måler vi: arterielle blodgasser med Pa,CO2, Pa,O2, pH og StHCO3-, først for å diagnostisere AHRF og for det andre for å titrere NIV-behandlingen; regelmessige, venøse blodprøver, analysering av infeksjonsparametre, røde og hvite blodverdier, nyre- og leverparametere; elektrokardiogram (EKG); og røntgen av thorax.

Disse målingene gjøres som standard ved akuttinnleggelsen og ikke som en del av protokollen.

Ved utskrivning måler vi: lungefunksjon, dvs. FEV1, FVC og FIVC; perifer oksygenmetning (SpO2%); arterielle blodgasser med Pa,CO2, Pa,O2, pH og StHCO3-; høyde og vekt; MRC Dyspné score; CAT, SRI og ESS spørreskjemaer; og vi noterer status for medisinering og langtids oksygenbehandling (LTOT), når det er relevant.

For intervensjonsgruppen leste vi respiratorens SIM-kort med hensyn til compliance, daglig bruk og apné-hypopné-indeks (AHI).

Ved hjemmebesøket en uke etter utskrivning måler vi: lungefunksjon og SpO2 %.

For intervensjonsgruppen sørger vi for at ventilatoren, masken og slangen er velfungerende; og at pasienten er godt informert og bruker respiratoren riktig.

Ved de polikliniske besøkene måler vi: lungefunksjon; SpO2%; arterielle blodgasser; vekt; utåndet konsentrasjon av karbonmonoksid; MRCD; CAT, SRI og ESS spørreskjemaer; og vi noterer status for medisinering, røyking og LTOT, når det er relevant.

For intervensjonsgruppen leste vi respiratorens SIM-kort med hensyn til compliance, daglig bruk og AHI.

Ved hvert poliklinisk besøk og ved slutten av pasientens studieperiode samler vi inn data om dødelighet, sykehusinnleggelser, eksacerbasjoner behandlet av fastlege eller legevakt, og legevaktbesøk.

Innsamling av data Alle deltakere har en individuell saksrapport (CRF) hvor alle data vil bli notert. CRF inneholder ni seksjoner; en forside med grunnleggende informasjon om deltakeren, dvs. pasientnummer, dato for samtykke, tildeling, ventilatorinnstillinger (hvis relevant) osv. og en seksjon for hver hendelse i studien, dvs. innleggelse, utskrivning, hjemmebesøk og de fem polikliniske besøkene inkludert fullføringsdata i det femte.

CRF inneholder ingen personlig identifiserbar informasjon. Filene lagres i et låst rom som kun etterforskerne har tilgang til.

Databehandling Det primære utfallet er forskjellen på ett års dødelighet mellom LTNIV-gruppen og kontrollgruppen, analysert som en Intention-To-Treat-analyse. Dødeligheten beregnes med Chi^2, og overlevelsestiden beregnes i en Cox proporsjonal hazards regresjon, ved bruk av Kaplan-Meier og log rank.

Forskjellene mellom studiens to grupper vil bli beregnet ved hjelp av Chi^2-statistikk for de dikotome variablene og t-tester for de kontinuerlige variablene, forutsatt at data vil følge en normalfordeling. Forskjeller i tid til en gitt hendelse beregnes i en Cox proporsjonal hazards regresjon, ved å bruke Kaplan-Meier overlevelsesstatistikk og loggrangering.

For alle sammenligninger er p < 0,05 signifikansnivået. For beregningen av prøvestørrelsen brukte vi SAS (Statistical Analysis System, versjon 9.4).

Vi vil bruke de siste versjonene av SAS for de statistiske analysene.

Publikasjoner Både positive og negative resultater vil bli publisert i nasjonale og internasjonale tidsskrifter og på konferanser, symposier mv.

Etikk Studien er godkjent av Forskningsetisk komité, Datatilsynet og det danske helsetilsynet. Forsøket er registrert på clinicaltrials.org, registreringsnummer NCT01513655.

Biologisk materiale De eneste biologiske prøvene som tas er generell blodbiokjemi og arterielle blodgasser. Dette er standarden for alle innleggelser og polikliniske besøk. Prøvene håndteres av Institutt for klinisk biokjemi i henhold til gjeldende retningslinjer; etter analyse destrueres prøvene. Det lagres ikke biologisk materiale.

Arterielle blodgassprøver måler ca. 1 ml; venøse blodprøver måler ca. 10-15 ml.