Trattamento di ventilazione non invasiva domiciliare (NIV) per pazienti affetti da BPCO dopo una riacutizzazione trattata con NIV

Background La ventilazione non invasiva (NIV) ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), ricoverati con insufficienza respiratoria ipercapnica acuta (AHRF); e la NIV è raccomandata come trattamento della AHRF dovuta a BPCO. I pazienti con BPCO sopravvissuti all'AHRF hanno una prognosi infausta; Chu et al. hanno mostrato rischi di riammissione a un anno del 79,9%; di un nuovo evento pericoloso per la vita (morte o ripetizione di AHRF) del 63,3%; e di morte del 49,1%.

Ipoteticamente, la NIV a lungo termine (LTNIV) può migliorare la prognosi della BPCO grave. La maggior parte degli studi si è concentrata su pazienti con insufficienza respiratoria ipercapnica cronica dovuta a BPCO stabile (cioè pazienti senza riacutizzazioni prima dell'inizio della LTNIV); ei loro risultati sono stati contrastanti. Tuttavia, nel 2014, Köhnlein et al. ha pubblicato i risultati di un ampio studio controllato randomizzato (RCT) di LTNIV per pazienti stabili con una tensione arteriosa di CO2 (Pa,CO2) di 7 kPa o superiore: i pazienti trattati con LTNIV avevano una mortalità a un anno del 12% vs. 33 % per i controlli; e i pazienti trattati con LTNIV hanno ottenuto punteggi più alti nella qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).

Tre RCT hanno studiato gli effetti di LTNIV per la BPCO instabile, cioè, dove i partecipanti sono stati arruolati dopo un ricovero con trattamento NIV di AHRF: Cheung et al. e ha scoperto che i pazienti trattati con LTNIV avevano un tasso inferiore di AHRF ripetuta (38,5%/anno vs. 60,2%/anno, p = 0,039); e Funky et al. ha scoperto che il gruppo LTNIV aveva un tempo medio più lungo per il peggioramento clinico (391 giorni contro 162 giorni; p = 0,0018). Tuttavia, il più grande RCT di Struik et al., Non ha mostrato differenze tra il gruppo LTNIV e i controlli.

Poco si sa di ciò che predice AHRF nella BPCO grave. Tuttavia, sulla base dell'ampio studio ECLIPSE sulle riacutizzazioni della BPCO, Hurst et al. e Müllerova et al. ha mostrato che precedenti esacerbazioni predicono nuove esacerbazioni; e che precedenti ricoveri dovuti a riacutizzazioni di BPCO preannunciano nuovi ricoveri e morte.

Partiamo dal presupposto che precedenti ricoveri con AHRF a causa di BPCO potrebbero prevedere nuovi ricoveri con AHRF e necessità di NIV, così come la morte.

Abbiamo analizzato retrospettivamente 20 pazienti trattati con LTNIV e seguiti presso il nostro reparto pneumologico. Ai pazienti veniva offerta LTNIV se erano stati ricoverati per il trattamento NIV di AHRF almeno due volte. Abbiamo scoperto che il numero dei pazienti di episodi di AHRF e ricoveri dovuti a BPCO è diminuito in modo significativo. E solo quattro dei pazienti (20%) - considerevolmente meno del 49,1% mostrato da Chu et al. - sono morti entro un anno dall'inizio. Inoltre, questi pazienti altamente selezionati hanno tollerato bene LTNIV.

Scopo Lo scopo di questo RCT è indagare se LTNIV può ridurre la mortalità o ripetere AHRF in pazienti che sono stati ricoverati per il trattamento NIV di AHRF a causa di BPCO; e, secondariamente, se LTNIV può ridurre la mortalità di per sé e il numero di AHRF ripetuti, riammissioni ed esacerbazioni e migliorare la qualità della vita.

Metodi/Progettazione

Disegno Lo studio è uno studio multicentrico randomizzato, controllato, in aperto. I partecipanti sono inclusi durante un ricovero con trattamento NIV di AHRF dovuto a BPCO. Se il paziente dà il consenso (vedi sotto), viene randomizzato a LTNIV o alle cure abituali. La terapia per NIV acuta viene continuata fino a quando il paziente presenta un'acidosi ipercapnica o una dispnea grave senza NIV; successivamente la NIV viene interrotta nei pazienti del gruppo di controllo, mentre viene continuata con le stesse impostazioni nei pazienti con LTNIV. Quando stabili e quando ritenuto opportuno da un medico, i pazienti vengono dimessi.

Ai pazienti inclusi verrà data la possibilità di contattare una hotline per acuti, gestita da un infermiere.

Una settimana dopo la dimissione, tutti i pazienti vengono visitati da un'infermiera. I pazienti vengono seguiti in ambulatorio con visite 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la dimissione.

Un partecipante che viene riammesso non sarà ri-randomizzato. Se il partecipante è nel gruppo di intervento, LTNIV viene ripreso, se in pausa.

Consenso Una volta stabilizzato e in grado di avere una piccola pausa dalla NIV, il paziente viene presentato allo studio. Se interessato, il paziente viene formalmente informato dello studio da uno dei medici curanti. Questo è in genere 2 giorni dopo il ricovero, sebbene individuale. La seduta informativa si tiene con un medico che ha dedicato del tempo a questo e che non viene disturbato. Una volta informato, il modulo di consenso è firmato dal paziente e dal medico che lo informa. Se il partecipante desidera tempo per riflettere, verrà pianificata una nuova sessione uno o due giorni dopo.

Intervento Per il gruppo di intervento, il trattamento NIV acuto è proseguito come LTNIV con le pressioni e le impostazioni che avevano invertito l'insufficienza respiratoria e l'acidosi ipercapnica. Al partecipante viene offerto di avviare un supporto di pressione garantito dal volume medio, ma questo non è obbligatorio.

Prima della dimissione, il partecipante e gli operatori sanitari vengono addestrati a maneggiare e pulire il ventilatore, i tubi, le maschere, ecc. Al partecipante viene detto di utilizzare il ventilatore per un minimo di sei ore al giorno, preferibilmente durante il sonno.

Durante le visite domiciliari e le consultazioni ambulatoriali, LTNIV è ottimizzato in base alle richieste o ai reclami del partecipante.

Un mese dopo la dimissione, ai partecipanti LTNIV che hanno avuto solo questo episodio di AHRF e che non avvertono un miglioramento soggettivo viene offerto di sospendere la terapia LTNIV, a condizione che non abbiano avuto nessuno dei seguenti sintomi dopo la dimissione: esacerbazione; necessità di antibiotici, aumento dei corticosteroidi orali o farmaci per via inalatoria; ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso o al medico di emergenza a causa della BPCO; febbre di 38˚C o superiore per almeno un giorno; espettorazione aumentata o purulenta; o aumento della dispnea per almeno un giorno.

Se si concorda di mettere in pausa LTNIV, al partecipante viene chiesto di riprendere LTNIV a uno o più dei sintomi di cui sopra.

Randomizzazione Verranno inclusi un totale di 150 pazienti con BPCO provenienti dai quattro reparti. I partecipanti vengono randomizzati a LTNIV o cure abituali in un rapporto 1:1, utilizzando una randomizzazione a blocchi generata dal computer per ciascun centro. Al partecipante viene presentata una busta sigillata contenente un pezzo di carta con "A" (= LTNIV) o "B" (= consueta cura). L'elenco di randomizzazione è conservato presso il Gentofte Hospital in una busta sigillata. Per ogni centro vengono predisposte 50 buste sigillate.

Dimensione del campione/calcolo della potenza Chu et al. ha dimostrato che il rischio di morte a un anno per i pazienti con BPCO sopravvissuti a un ricovero con trattamento NIV per AHRF è del 49,1%; Prevediamo di poter ridurre questa mortalità al 25%.

Utilizziamo questi rischi per il calcolo della potenza. Accettiamo un rischio di 0,05 di errore di tipo 1 (α) e 0,2 di errore di tipo 2 (β). Con una potenza di 0,8, la dimensione del campione necessaria è 122. Con un abbandono previsto del 15%, intendiamo includere 150 partecipanti, 75 per braccio.

Misurazioni Al momento del ricovero, misuriamo: emogasanalisi con Pa,CO2, Pa,O2, pH e StHCO3-, in primo luogo per diagnosticare l'AHRF e in secondo luogo, per titolare il trattamento NIV; prelievi regolari di sangue venoso, analisi dei parametri infettivi, conta dei globuli rossi e bianchi, parametri renali ed epatici; elettrocardiogramma (ECG); e una radiografia del torace.

Queste misurazioni vengono eseguite come standard al ricovero acuto e non come parte del protocollo.

Alla dimissione, misuriamo: la funzione polmonare, cioè FEV1, FVC e FIVC; saturazione periferica di ossigeno (SpO2%); emogasanalisi con Pa,CO2, Pa,O2, pH e StHCO3-; altezza e peso; MRC Punteggio dispnea; questionari CAT, SRI e ESS; e annotiamo lo stato dei farmaci e il trattamento con ossigeno a lungo termine (LTOT), se pertinente.

Per il gruppo di intervento, abbiamo letto la scheda SIM del ventilatore per quanto riguarda la conformità, l'uso quotidiano e l'indice di apnea-ipopnea (AHI).

Alla visita domiciliare una settimana dopo la dimissione, misuriamo: funzionalità polmonare e SpO2%.

Per il gruppo di intervento, ci assicuriamo che il ventilatore, la maschera e il tubo siano ben funzionanti; e che il paziente sia ben informato e utilizzi correttamente il ventilatore.

Alle visite ambulatoriali misuriamo: funzionalità polmonare; SpO2%; gas nel sangue arterioso; peso; concentrazione espirata di monossido di carbonio; MRCD; questionari CAT, SRI e ESS; e annotiamo lo stato di farmaci, fumo e LTOT, se pertinente.

Per il gruppo di intervento, leggiamo la scheda SIM del ventilatore per quanto riguarda la conformità, l'uso quotidiano e l'AHI.

Ad ogni visita ambulatoriale e al termine del periodo di studio del paziente, raccogliamo i dati sulla mortalità, i ricoveri ospedalieri, le riacutizzazioni curate dal medico di medicina generale o da un medico d'urgenza e le visite al pronto soccorso.

Raccolta dei dati Tutti i partecipanti hanno un fascicolo di segnalazione individuale (CRF) in cui verranno annotati tutti i dati. Il CRF contiene nove sezioni; una prima pagina con le informazioni di base sul partecipante, ovvero il numero del paziente, la data del consenso, l'assegnazione, le impostazioni del ventilatore (se pertinenti) ecc.; e una sezione per ogni evento nello studio, cioè ricovero, dimissione, visita domiciliare e le cinque visite ambulatoriali inclusi i dati di completamento nella quinta.

Il CRF non contiene informazioni di identificazione personale. I file sono archiviati in una stanza chiusa a chiave a cui hanno accesso solo gli investigatori.

Elaborazione dei dati L'outcome primario è la differenza di mortalità a un anno tra il gruppo LTNIV e il gruppo di controllo, analizzata come analisi Intention-To-Treat. La mortalità è calcolata con Chi^2, e il tempo di sopravvivenza è calcolato in una regressione dei rischi proporzionali di Cox, usando Kaplan-Meier e log rank.

Le differenze tra i due gruppi dello studio saranno calcolate utilizzando Chi^2-statistics per le variabili dicotomiche e t-test per le variabili continue, assumendo che i dati seguano una distribuzione normale. Le differenze di tempo rispetto a un dato evento sono calcolate in una regressione dei rischi proporzionali di Cox, utilizzando le statistiche di sopravvivenza di Kaplan-Meier e il log rank.

Per tutti i confronti, p <0,05 è il livello di significatività. Per il calcolo della dimensione del campione, abbiamo utilizzato SAS (Statistical Analysis System, versione 9.4).

Utilizzeremo le ultime versioni di SAS per le analisi statistiche.

Pubblicazioni Sia i risultati positivi che quelli negativi saranno pubblicati su riviste nazionali e internazionali e in occasione di conferenze, simposi, ecc.

Etica Lo studio è stato approvato dal comitato etico della ricerca, dall'agenzia per la protezione dei dati e dall'autorità sanitaria danese. Lo studio è registrato su Clinicaltrials.org, numero di registrazione NCT01513655.

Materiale biologico Gli unici campioni biologici prelevati sono la biochimica generale del sangue e l'emogasanalisi. Questo è lo standard per qualsiasi ricovero e visita ambulatoriale. I campioni vengono trattati dal Dipartimento di Biochimica Clinica secondo le linee guida vigenti; dopo l'analisi, i campioni vengono distrutti. Nessun materiale biologico viene immagazzinato.

I campioni di emogas arteriosi misurano circa 1 ml; i campioni di sangue venoso misurano circa 10-15 ml.