Prehabilitering i leverkirurgi

Prehabilitering i leverkirurgi

Introduksjon 30 prosent av pasientene med kolorektal kreft har metastatisk sykdom ved presentasjonstidspunktet, og ytterligere 20 % vil utvikle levermetastaser etter at den primære kolorektal maligniteten er resekert. Leverreseksjon gir utsikter til kur for en andel av disse pasientene, og med økende bruk av effektiv neo-adjuvant kjemoterapi øker denne andelen. Imidlertid er leverkirurgi assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, og denne kan være høyere hos pasienter med komorbiditet, dårlig kardiorespiratorisk kondisjon og hos de som har fått neo-adjuvant kjemoterapi.

Kardiopulmonal treningstesting (CPET) er en ikke-invasiv vurdering av kardiovaskulær og lungefunksjon, som kan kvantifiseres med mål som anaerob terskel (AT) og VO2peak. Den anaerobe terskelen er et mål på bærekraftig trening, der VO2peak er et mål på maksimal treningskapasitet. AT har blitt vurdert i ulike kirurgiske grupper og har vist seg som en nyttig prediktor for postoperative komplikasjoner og overlevelse. Tidlig arbeid har vist at korte perioder med preoperativ treningsintervensjon kan forbedre AT og VO2peak. Imidlertid har det hittil ikke blitt utført noe arbeid hos pasienter før leveroperasjon.

Hepatisk glukosemetabolisme gir mye av energibehovet i den postoperative perioden. Arbeid har vist at trening øker hepatisk glukoseproduksjon, og at hemmingen har en markant effekt på utholdenhetsevnen. Dette kan være spesielt aktuelt når kirurgiske reseksjoner kan innebære reseksjon av opptil 80 % av levervevet. En sammenheng mellom leverglukoneogen kapasitet og kondisjon vurdert ved kardiopulmonal treningstesting er imidlertid ikke etablert.

En påviselig sammenheng mellom glukoneogen kapasitet og kardiopulmonal kondisjon og en forklaring på dens underliggende fysiologi vil bidra til å forklare noen av de systemiske effektene av legemiddellevertoksisitet. Det vil også tillate utvikling av strategier for å forbedre glukoneogen kapasitet som kan redusere komplikasjoner og forbedre toleransen for mange hepatoksiske midler som kjemoterapi.

Hypotese

1. Et kort treningsprogram kan betydelig forbedre den CPET-definerte anaerobe terskelen før leverkirurgi i en kreftpopulasjon, og dette vil være assosiert med redusert postoperativ morbiditet og dødelighet.
2. Hepatisk glukoneogen kapasitet vil være assosiert med kardiopulmonal kondisjon.
3. Glukoneogen kapasitet vil være assosiert med mitokondrielt antall og mengde enzymer som er integrert i glukoneogenesen som PEPCK

Metoder Pasienter med kolorektale levermetastaser egnet for leverreseksjon vil gjennomgå en baseline CPET og deretter randomiseres til enten preoperativ treningsintervensjon eller standardbehandling. Pasienter innenfor intervensjonsarmen vil gjennomgå et 4 ukers treningsprogram bestående av 3 intervalløkter per uke på en stasjonær sykkel. Dette vil bli individuelt tilpasset i henhold til deres første treningstest. I uken før operasjonen vil alle pasienter gjennomgå en ytterligere CPET. Ved operasjon vil levervev bli tatt for å bestemme leverglukoneogen kapasitet. CPET-tester vil deretter bli utført der det er mulig hos pasienter 6 uker og 3 måneder etter operasjonen. Postoperative komplikasjoner (Clavien-klassifisering og postoperativ morbiditetsscore (POMS)) og 30 og 90-dagers mortalitet vil bli registrert. Livskvalitetsvurderinger (EORTC/SF-36) vil bli tatt ved rekruttering, uken før operasjonen, 6 uker etter operasjonen og 3 måneder etter operasjonen.

Laboratorieanalyse Hepatisk glukoneogen kapasitet vil bli vurdert ved direkte analyse av ferske skiver av levervev tatt på tidspunktet for operasjonen. Skiver vil bli tatt med Krumdiek MD6000 vevskjærer. Disse vil bli veid og inkubert i en buffer som inneholder laktat. Glukose vil bli målt ved hjelp av Glucose Oxidase-analysen og beregnet per mg våtvekt av levervev. Ytterligere analyse av mitokondrienummer og ATP-produksjon, og enzymatiske nivåer vil bli utført etter de første resultatene.

Statistiske betraktninger Dette er en studie av en kontinuerlig responsvariabel fra matchede par av studieobjekter og vil trenge 38 pasienter for å oppdage en sann forskjell på 1,5 ml/min/kg, med en sannsynlighet 0,8 og Type I-feil 0,05). Forventet rekrutteringsperiode er 10 måneder forutsatt et frafall på 20 %. Randomisering skjer ved datastyrt blokkrandomisering, og pasienter vil bli stratifisert ved mottak av neo-adjuvant kjemoterapi.