Prehabilitering vid leverkirurgi

Prehabilitering vid leverkirurgi

Inledning 30 procent av patienterna med kolorektal cancer har metastaserande sjukdom vid tidpunkten för presentationen, och ytterligare 20 % kommer att utveckla levermetastaser efter att den primära kolorektala maligniteten har resekerats. Leverresektion erbjuder möjlighet till bot för en del av dessa patienter och med den ökande användningen av effektiv neo-adjuvant kemoterapi ökar denna andel. Leverkirurgi är dock förknippad med betydande sjuklighet och mortalitet och denna kan vara högre hos patienter med samsjuklighet, dålig kardiorespiratorisk kondition och hos dem som har fått neoadjuvant kemoterapi.

Kardiopulmonell träningstestning (CPET) är en icke-invasiv bedömning av kardiovaskulär och lungfunktion, som kan kvantifieras genom mätningar som anaerob tröskel (AT) och VO2peak. Den anaeroba tröskeln är ett mått på hållbar träning, där VO2peak är ett mått på maximal träningskapacitet. AT har utvärderats i olika kirurgiska grupper och har visats som en användbar prediktor för postoperativa komplikationer och överlevnad. Tidigt arbete har visat att korta perioder av preoperativ träningsintervention kan förbättra AT och VO2peak. Emellertid har inget arbete hittills utförts på patienter före leveroperation.

Hepatisk glukosmetabolism tillhandahåller mycket av energibehovet under den postoperativa perioden. Arbete har visat att träning ökar glukosproduktionen i levern och att dess hämning har en markant effekt på uthållighetsförmågan. Detta kan vara särskilt relevant när kirurgiska resektioner kan involvera resektion av upp till 80 % av levervävnaden. Ett samband mellan leverns glukoneogena kapacitet och kondition bedömd genom kardiopulmonell träningstest har dock inte fastställts.

En påvisbar koppling mellan glukoneogen kapacitet och kardiopulmonell kondition och en förklaring av dess underliggande fysiologi skulle hjälpa till att förklara några av de systemiska effekterna av läkemedels hepatotoxicitet. Det skulle också möjliggöra utveckling av strategier för att förbättra glukoneogen kapacitet som kan minska komplikationer och förbättra toleransen för många hepatoxiska medel såsom kemoterapi.

Hypotes

1. Ett kort träningsprogram kan avsevärt förbättra den CPET-definierade anaeroba tröskeln före leverkirurgi i en cancerpopulation och detta kommer att vara associerat med minskad postoperativ sjuklighet och mortalitet.
2. Hepatisk glukoneogen kapacitet kommer att vara associerad med kardiopulmonell kondition.
3. Glukoneogen kapacitet kommer att vara associerad med mitokondrienummer och kvantitet av enzymer som är integrerade i glukoneogenesen såsom PEPCK

Metoder Patienter med kolorektala levermetastaser lämpliga för leverresektion kommer att genomgå en baslinje CPET och sedan randomiseras till antingen preoperativ träningsintervention eller standardvård. Patienter inom interventionsarmen kommer att genomgå ett 4 veckors träningsprogram bestående av 3 intervallpass per vecka på en stationär cykel. Detta kommer att skräddarsys individuellt enligt deras första träningstest. Under veckan före operationen kommer alla patienter att genomgå ytterligare en CPET. Vid operation kommer levervävnad att tas för att bestämma leverns glukoneogena kapacitet. CPET-tester kommer sedan att utföras där så är möjligt på patienter 6 veckor och 3 månader efter operationen. Postoperativa komplikationer (Clavien-klassificering och postoperativ morbiditetspoäng (POMS)) och 30 och 90 dagars mortalitet kommer att registreras. Livskvalitetsbedömningar (EORTC/SF-36) kommer att göras vid rekryteringen, veckan före operationen, 6 veckor efter operationen och 3 månader efter operationen.

Laboratorieanalys Leverens glukoneogena kapacitet kommer att bedömas genom direkt analys av färska skivor av levervävnad tagna vid tidpunkten för operationen. Skivor kommer att tas med Krumdiek MD6000 vävnadsskärare. Dessa kommer att vägas och inkuberas i en buffert innehållande laktat. Glukos kommer att mätas med hjälp av Glucose Oxidase-analysen och beräknas per mg våtvikt av levervävnad. Ytterligare analys av mitokondrienummer och ATP-produktion och enzymnivåer kommer att utföras efter initiala resultat.

Statistiska överväganden Detta är en studie av en kontinuerlig svarsvariabel från matchade par av försökspersoner och kommer att behöva 38 patienter för att upptäcka en sann skillnad på 1,5 ml/min/kg, med en sannolikhet 0,8 och typ I-fel 0,05). Förväntad rekryteringsperiod är 10 månader med antagande om ett avhopp på 20 %. Randomisering sker genom datoriserad blockrandomisering och patienter kommer att stratifieras genom att de får neoadjuvant kemoterapi.