Behandling av astma hos barn i skolealder i terapi (MASCOT)

Astma er fortsatt den vanligste medisinske tilstanden hos barn i primærhelsetjenesten og den hyppigste årsaken til medisinsk pediatrisk sykehusinnleggelse. Det rammer 1 av 8 barn over hele landet, hvorav omtrent 50 % får foreskrevet lavdose inhalerte kortikosteroider (ICS). Når behandling med lavdose ICS ikke klarer å kontrollere astmasymptomer, foreslår de nasjonale retningslinjene å sikre overholdelse, maksimere inhalatorteknikken og gi passende informasjon om sykdommen til barn og deres familier. Når disse tiltakene er etablert og hvis astmasymptomer vedvarer, anbefaler retningslinjene å endre behandlingen (trinn 3 i de nasjonale retningslinjene). Beviset på dette trinnet i retningslinjene er mye svakere hos barn enn hos voksne. Årsakene til dette er at det er gjort få studier på barn, og de fleste som har funnet sted har brukt voksenbaserte utfall som lungefunksjonsmålinger. Dette er utilfredsstillende fordi vi vet at som en kronisk sykdomsenhet er astma hos barn mye mer varierende enn hos voksne og mellom perioder med symptomer er lungefunksjonen ofte normal. Studier av farmasøytiske selskaper har egentlig bare blitt utført som en del av deres krav for å få lisens til å markedsføre produktet deres. Disse studiene har generelt vært av kortvarig varighet. De har ikke bidratt til klinikernes forståelse av hvordan og hvor de skal bruke medisinene. De har ikke nødvendigvis valgt en representativ populasjon på grunn av deres inngangskriterier og deres intensive studiekrav. Slike krav betyr at «real-life»-samsvar ikke forekommer. I den uavhengige nasjonale nederlandske studien som forsøkte å gå inn i pasienter ukontrollerte på lavdose ICS, ble tre behandlingsgrupper brukt: inhalerte kortikosteroider alene, inhalerte kortikosteroider i dobbel dose og inhalerte kortikosteroider + en langtidsvirkende beta2-agonist. Det var i hovedsak ingen forskjell i utfallsmål mellom de tre behandlingsgruppene, da det primære utfallsmålet igjen var lungefunksjon (FEV1). Ved å sammenligne denne studien med en lignende voksenstudie6 som begge brukte lungefunksjon som det primære utfallsmålet, var gjennomsnittlig FEV1 ved inntreden i den pediatriske studien omtrent 89 % forventet for barnas høyder. I voksenstudien var gjennomsnittlig FEV1 ved inntreden i studien forventet 74 %. Det er derfor ikke overraskende at den pediatriske studien ikke klarte å vise noen forskjeller mellom behandlingsgruppene.

Vi har ikke vitenskapelig informasjon om hvordan vi skal behandle barn med astma som ikke er godt kontrollert på lavdose ICS-behandling. Det pleide å bli anbefalt at dosen dobles når lavdose ICS ikke var effektive. Studier på barn har imidlertid undersøkt denne påstanden, og resultatene er ikke imponerende7. Det er ingen vitenskapelig bevis for at når kontrollen er dårlig hos barn med astma, bør dosen av inhalasjonssteroidet økes. Vi har derfor besluttet å ikke introdusere en behandlingslem med høyere ICS-dose i denne studien. Det er imidlertid anekdotisk informasjon fra mange studier utført innen farmasøytisk industri om at når barn går inn i en studie som er kontrollert og dobbeltblindet, blir opptil 30 % av dem bedre, symptomene reduseres og lungefunksjonen øker8. Det er derfor overraskende at omtrent en tredjedel av barn som får ICS foreskrives høydose inhalasjonssteroidbehandling (≥ 800 mikrogram og ulisensiert beklometasondipropionat eller tilsvarende), eller de begynner med "tilleggsbehandlinger" som langtidsvirkende beta2-agonister (LABA) ) eller leukotrienreseptorantagonister (LTRA) i tillegg til lavdose ICS. Bekymringer om sikkerheten til høydose ICS har blitt reist i forhold til vekstsvikt9, hypoglykemi10 og undertrykkelse av binyrebarken11, noe som har resultert i advarsler om forskrivning fra Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) i Storbritannia12 og fra Food and Drug Administrasjon (FDA) i USA. Det er derfor uakseptabelt at omtrent en tredjedel av barn med astma blir behandlet med ovennevnte regimer. Astma er en svært vanlig tilstand, og verdien av disse regimene har ikke blitt bevist av hensiktsmessig utformede pediatriske studier. De nasjonale retningslinjene er utviklet på en "trinnvis" måte, og mengden medisiner øker for hvert trinn hvis symptomene ikke er kontrollert.

Men som nevnt ovenfor kan det være at astma hos barn skiller seg fra den hos voksne. Det ser ut til at relativt dårlig kontrollert astma hos barn som viser hyppige symptomer ikke nødvendigvis viser unormal lungefunksjon mellom symptomperiodene. Det er av denne grunn at vi i vår studie vil konsentrere oss om utfallsmål som eksaserbasjoner og livskvalitet, selv om vi vil ha muligheten til å måle spirometriske verdier ved første (T0) og siste (T48) besøk i den randomiserte delen av studien. Det kan være at en økning i medisinering bare kan være nødvendig i en kort periode hos barn med astma, og det har vært forslag om at når kontroll er oppnådd, bør barn få sin tilleggsbehandling gjennomgått. Å innlemme et slikt trinn i denne studien ville gjøre det overdrevent komplisert og ville ha store implikasjoner på antall inkluderte pasienter. Inkludering av et slikt trinn ville gjøre studien upraktisk i Storbritannia. Det trengs en studie som er enkel, pragmatisk (men placebokontrollert og dobbeltblindet), har resultater som vil være til praktisk nytte for barn og vil gi bevis for bruk av tilleggsmedisiner på den mest kostnadseffektive og effektive måten. . Barn misliker eksacerbasjoner. Skolebesøk, daglig aktivitet og generell trivsel øker når astma er godt kontrollert. Når familier forstår tilstrekkelig om astma, inhalatorteknikken har blitt evaluert og optimert, og compliance-problemer behandlet, kan en av grunnene til at en spesifikk medisin kan være mindre effektiv være relatert til den genetiske sammensetningen til pasienten. I denne studien vil vi ha muligheten til, gjennom en egen samtykkeprosess, å samle inn og lagre DNA-prøver fra spytt for senere analyse av spesifikke genetiske polymorfismer i forhold til astmaens alvorlighetsgrad og utfall. Dette aspektet vil gi merverdi til studiet.