Hantering av astma hos barn i skolåldern i terapi (MASCOT)

Astma är fortfarande det vanligaste medicinska tillståndet hos barn i primärvården och den vanligaste orsaken till medicinsk pediatrisk sjukhusinläggning. Det drabbar 1 av 8 barn i hela landet, av vilka cirka 50 % får ordinerade lågdos inhalerade kortikosteroider (ICS). När behandling med lågdos ICS misslyckas med att kontrollera astmasymtom, föreslår de nationella riktlinjerna att man säkerställer efterlevnad, maximerar inhalatortekniken och ger lämplig information om sjukdomen till barn och deras familjer. När dessa åtgärder har fastställts och om astmasymtom kvarstår, rekommenderar riktlinjerna att behandlingen ändras (steg 3 i de nationella riktlinjerna). Bevisen i detta steg i riktlinjerna är mycket svagare hos barn än hos vuxna. Orsakerna till detta är att få studier har genomförts på barn och de flesta som har skett har använt vuxenbaserade utfall som lungfunktionsmätningar. Detta är otillfredsställande eftersom vi vet att som en kronisk sjukdom är astma hos barn mycket mer varierande än hos vuxna och mellan perioder av symtom är lungfunktionen ofta normal. Läkemedelsbolagsstudier har egentligen bara genomförts som en del av deras krav för att få en licens att marknadsföra sin produkt. Dessa studier har i allmänhet varit kortvariga. De har inte ökat klinikernas förståelse för hur och var de ska använda medicinerna. De har inte nödvändigtvis valt ut en representativ population på grund av deras inträdeskriterier och deras intensiva studiekrav. Sådana krav innebär att "verkliga" efterlevnad inte förekommer. I den oberoende nationella holländska studien som försökte få in patienter okontrollerade på lågdos ICS användes tre behandlingsgrupper: enbart inhalerade kortikosteroider, inhalerade kortikosteroider i dubbel dos och inhalerade kortikosteroider + en långverkande beta2-agonist. Det fanns i huvudsak ingen skillnad i utfallsmått mellan de tre behandlingsgrupperna eftersom det primära utfallsmåttet återigen var lungfunktionen (FEV1). Genom att jämföra denna studie med en liknande vuxenstudie6 som båda använde lungfunktion som det primära utfallsmåttet, förväntades medelvärdet för FEV1 vid inträdet i den pediatriska studien cirka 89 % för barnens längder. I vuxenstudien var medelvärdet för FEV1 vid inträde i studien 74 % förväntat. Det är därför inte förvånande att den pediatriska studien inte kunde visa några skillnader mellan behandlingsgrupperna.

Vi har inte den vetenskapliga informationen om hur man behandlar barn med astma som inte är välkontrollerade på lågdos ICS-behandling. Det brukade rekommenderas att dosen fördubblas när lågdos ICS inte var effektiva. Studier på barn har dock undersökt detta uttalande och resultaten är inte imponerande7. Det finns inga vetenskapliga bevis för att när kontrollen är dålig hos barn med astma, bör dosen av den inhalerade steroiden ökas. Vi har därför beslutat att inte införa en behandlingslem med en högre ICS-dos i denna studie. Det finns dock anekdotisk information från många studier gjorda inom läkemedelsindustrin att när barn går in i en studie som är kontrollerad och dubbelblind till sin natur, förbättras upp till 30 % av dem, deras symtom minskar och deras lungfunktion ökar8. Det är därför förvånande att ungefär en tredjedel av barn som får ICS ordineras högdosbehandling med inhalerad steroid (≥ 800 mikrogram och olicensierad beklometasondipropionat eller motsvarande) eller så påbörjas de med "tilläggsbehandlingar" som långverkande beta2-agonister (LABA) ) eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) förutom lågdos ICS. Oron för säkerheten av högdos ICS har väckts i samband med tillväxtstörning9, hypoglykemi10 och undertryckande av binjurebarken11, vilket resulterat i varningar om förskrivning från Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) i Storbritannien12 och från Food and Drug Administration (FDA) i USA. Det är därför oacceptabelt att ungefär en tredjedel av barn med astma behandlas med ovanstående regimer. Astma är ett mycket vanligt tillstånd och värdet av dessa behandlingar har inte bevisats av lämpligt utformade pediatriska studier. De nationella riktlinjerna har utvecklats på ett "stegvis" sätt, mängden medicin ökar vid varje steg om symtomen inte kontrolleras.

Men som sagt ovan kan det vara så att astma hos barn skiljer sig från den hos vuxna. Det verkar som om relativt dåligt kontrollerad astma hos barn som uppvisar frekventa symtom inte nödvändigtvis uppvisar onormal lungfunktion mellan sina symtomperioder. Det är av denna anledning som vi i vår studie kommer att koncentrera oss på utfallsmått som exacerbationer och livskvalitet även om vi kommer att ha möjlighet att mäta spirometriska värden vid första (T0) och sista (T48) besök i den randomiserade delen av studien. Det kan vara så att en ökning av medicineringen kanske bara behövs under en kort tid hos barn med astma och det har funnits förslag om att när kontroll är uppnådd bör barn ses över sin tilläggsbehandling. Att införliva ett sådant steg i den aktuella studien skulle göra det överdrivet komplicerat och skulle få stora konsekvenser för antalet inkluderade patienter. Införandet av ett sådant steg skulle göra studien opraktisk i Storbritannien. Det behövs en studie som är enkel, pragmatisk (men placebokontrollerad och dubbelblind), har resultat som kommer att vara till praktisk nytta för barn och som kommer att ge bevis för användningen av tilläggsmediciner på det mest kostnadseffektiva och effektiva sättet. . Barn ogillar exacerbationer. Skolnärvaro, daglig aktivitet och allmänt välbefinnande ökar när astma är väl kontrollerad. När familjer väl har förstått astma tillräckligt, inhalatortekniken har utvärderats och optimerats, och följsamhetsproblem har åtgärdats, kan en av anledningarna till att en specifik medicin kan vara mindre effektiv vara relaterad till patientens genetiska sammansättning. I denna studie kommer vi att ha möjlighet att genom en separat samtyckesprocess samla in och lagra DNA-prover från saliv för senare analys av specifika genetiska polymorfismer i relation till astmas svårighetsgrad och utfall. Denna aspekt kommer att ge ett mervärde till studien.