Behandling af astma hos børn i skolealderen i terapi (MASCOT)

Astma er fortsat den mest almindelige medicinske tilstand hos børn i primærpleje og den hyppigste årsag til medicinsk pædiatrisk hospitalsindlæggelse. Det påvirker 1 ud af 8 børn på landsplan, hvoraf cirka 50 % får ordineret lavdosis inhalationskortikosteroider (ICS). Når behandling med lavdosis ICS ikke lykkes med at kontrollere astmasymptomer, foreslår de nationale retningslinjer at sikre overholdelse, maksimere inhalatorteknikken og give passende information om sygdommen til børn og deres familier. Når først disse foranstaltninger er etableret, og hvis astmasymptomer fortsætter, anbefaler retningslinjerne at ændre behandlingen (trin 3 i de nationale retningslinjer). Evidensen på dette trin af retningslinjerne er meget svagere hos børn end hos voksne. Årsagerne til dette er, at få undersøgelser er blevet udført på børn, og de fleste, der har fundet sted, har brugt voksenbaserede resultater såsom lungefunktionsmålinger. Dette er utilfredsstillende, fordi vi ved, at astma hos børn som en kronisk sygdom er meget mere varierende end hos voksne, og mellem perioder med symptomer er lungefunktionen ofte normal. Lægemiddelvirksomhedsundersøgelser er egentlig kun blevet udført som en del af deres krav for at opnå en licens til at markedsføre deres produkt. Disse undersøgelser har generelt været af kortvarig varighed. De har ikke bidraget til klinikernes forståelse af, hvordan og hvor de skal bruge medicinen. De har ikke nødvendigvis valgt en repræsentativ population på grund af deres adgangskriterier og deres intensive studiekrav. Sådanne krav betyder, at "real-life"-overensstemmelse ikke forekommer. I den uafhængige nationale hollandske undersøgelse, som forsøgte at komme ind i patienter ukontrollerede på lavdosis ICS, blev tre behandlingsgrupper anvendt: inhalerede kortikosteroider alene, inhalerede kortikosteroider i dobbelt dosis og inhalerede kortikosteroider + en langtidsvirkende beta2-agonist. Der var stort set ingen forskel i udfaldsmål mellem de tre behandlingsgrupper, da det primære resultatmål igen var lungefunktionen (FEV1). Ved at sammenligne denne undersøgelse med et lignende voksenstudie6, som begge brugte lungefunktion som det primære resultatmål, var den gennemsnitlige FEV1 ved indtræden i det pædiatriske studie cirka 89 % forventet for børnenes højder. I voksenstudiet var den gennemsnitlige FEV1 ved indtræden i undersøgelsen 74 % forventet. Det er derfor ikke overraskende, at den pædiatriske undersøgelse ikke var i stand til at vise nogen forskelle mellem behandlingsgrupperne.

Vi har ikke den videnskabelige information om, hvordan man behandler børn med astma, som ikke er godt kontrolleret på lavdosis ICS-behandling. Det plejede at blive anbefalet, at når lavdosis ICS ikke var effektive, skulle deres dosis fordobles. Undersøgelser af børn har imidlertid undersøgt dette udsagn, og resultaterne er ikke imponerende7. Der er ingen videnskabelig dokumentation for, at når kontrollen er dårlig hos børn med astma, bør dosis af det inhalerede steroid øges. Vi har derfor besluttet ikke at introducere et behandlingslem med en højere ICS-dosis i denne undersøgelse. Der er imidlertid anekdotiske oplysninger fra mange undersøgelser foretaget inden for den farmaceutiske industri, at når børn går ind i en undersøgelse, der er kontrolleret og dobbeltblindet af natur, forbedres op til 30 % af dem, deres symptomer reduceres, og deres lungefunktion øges8. Det er derfor overraskende, at cirka en tredjedel af børn, der modtager ICS, får ordineret højdosis inhalationssteroidbehandling (≥ 800 mikrogram og ulicenseret beclometasondipropionat eller tilsvarende), eller de påbegyndes med "add-on" behandlinger såsom langtidsvirkende beta2-agonister (LABA) ) eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) ud over lavdosis ICS. Bekymringer om sikkerheden ved højdosis ICS er blevet rejst i forhold til vækstforringelse9, hypoglykæmi10 og suppression af binyrebarken11, hvilket resulterer i advarsler om ordination fra Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) i Storbritannien12 og fra Food and Drug Administration (FDA) i USA. Det er derfor uacceptabelt, at cirka en tredjedel af børn med astma bliver behandlet med ovennævnte regimer. Astma er en meget almindelig tilstand, og værdien af ​​disse regimer er ikke blevet bevist af passende udtænkte pædiatriske undersøgelser. De nationale retningslinjer er udviklet på en "trinvis" måde, hvor mængden af ​​medicin stiger ved hvert trin, hvis symptomerne ikke er kontrolleret.

Men som nævnt ovenfor kan det være, at astma hos børn adskiller sig fra voksne. Det ser ud til, at relativt dårligt kontrolleret astma hos børn, der udviser hyppige symptomer, ikke nødvendigvis viser unormal lungefunktion mellem deres symptomperioder. Det er af denne grund, at vi i vores undersøgelse vil koncentrere os om udfaldsmål såsom eksacerbationer og livskvalitet, selvom vi vil have mulighed for at måle spirometriske værdier ved det første (T0) og sidste (T48) besøg i den randomiserede del af Studiet. Det kan være, at en stigning i medicin kun er nødvendig i kort tid hos børn med astma, og der har været forslag om, at når kontrol er opnået, bør børn have deres tillægsbehandling gennemgået. At inkorporere et sådant trin i denne undersøgelse ville gøre det overdrevent kompliceret og ville have store konsekvenser for antallet af inkluderede patienter. Medtagelsen af ​​et sådant trin ville gøre undersøgelsen upraktisk i Storbritannien. Der er behov for en undersøgelse, som er enkel, pragmatisk (men placebokontrolleret og dobbeltblindet), har resultater, som vil være til praktisk fordel for børn og vil give bevis for brugen af ​​tillægsmedicin på den mest omkostningseffektive og effektive måde. . Børn kan ikke lide eksacerbationer. Skolegang, daglig aktivitet og generel velvære øges, når astmaen er godt under kontrol. Når først familierne forstår tilstrækkeligt om astma, inhalatorteknikken er blevet evalueret og optimeret, og compliance-problemer er løst, kan en af ​​grundene til, at en specifik medicin kan være mindre effektiv, være relateret til patientens genetiske sammensætning. I denne undersøgelse vil vi have mulighed for, gennem en separat samtykkeproces, at indsamle og opbevare DNA-prøver fra spyt til senere analyse af specifikke genetiske polymorfier i relation til astmas sværhedsgrad og udfald. Dette aspekt vil give merværdi til undersøgelsen.