Az asztma kezelése terápiás iskoláskorú gyermekeknél (MASCOT)

Az asztma továbbra is a leggyakoribb egészségügyi állapot, amelyet az alapellátásban részt vevő gyermekeknél észlelnek, és az orvosi gyermekgyógyászati ​​​​kórházba kerülés leggyakoribb oka. Országszerte 8 gyermekből 1-et érint, akiknek körülbelül 50%-ának alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidokat (ICS) írnak fel. Ha az alacsony dózisú ICS-kezelés nem képes kontrollálni az asztma tüneteit, a nemzeti irányelvek azt javasolják, hogy biztosítsák a megfelelést, maximalizálják az inhalációs technikát, és megfelelő tájékoztatást nyújtsanak a betegségről a gyermekek és családjaik számára. Ha ezek az intézkedések megtörténtek, és ha az asztmás tünetek továbbra is fennállnak, az Útmutató a kezelés megváltoztatását javasolja (a Nemzeti Irányelvek 3. lépése). Az Útmutató ezen lépésében a bizonyítékok sokkal gyengébbek a gyermekeknél, mint a felnőtteknél. Ennek az az oka, hogy kevés vizsgálatot végeztek gyermekeken, és a legtöbb esetben felnőtt alapú eredményeket, például tüdőfunkció méréseket alkalmaztak. Ez nem kielégítő, mert tudjuk, hogy az asztma krónikus betegségként a gyermekeknél sokkal változékonyabb, mint a felnőtteknél, és a tünetek időszakai között a tüdőfunkció gyakran normális. A gyógyszeripari vállalatok tanulmányait valójában csak a termékük forgalmazására vonatkozó engedély megszerzéséhez szükséges követelmények részeként végezték. Ezek a vizsgálatok általában rövid távúak voltak. Nem erősítették meg a klinikusok megértését arról, hogyan és hol használják a gyógyszereket. Belépési kritériumaik és intenzív tanulmányi követelményeik miatt nem feltétlenül választottak reprezentatív populációt. Az ilyen követelmények azt jelentik, hogy a „valós életben” való megfelelés nem történik meg. A független holland nemzeti vizsgálatban, amelyben kis dózisú ICS-t kapó betegeket kontrollálatlanul próbáltak bejuttatni, három kezelési csoportot alkalmaztak: önmagában inhalációs kortikoszteroidokat, kétszeres dózisú inhalációs kortikoszteroidokat és inhalációs kortikoszteroidokat + egy hosszú hatású béta2 agonistát. Lényegében nem volt különbség a három kezelési csoport kimenetelében, mivel az elsődleges kimeneti mérőszám ismét a tüdőfunkció (FEV1) volt. Összehasonlítva ezt a vizsgálatot egy hasonló felnőtt vizsgálattal6, amelyekben mindketten a tüdőfunkciót használták elsődleges eredménymérőként, a gyermekgyógyászati ​​vizsgálatba való belépéskor az átlagos FEV1 körülbelül 89% volt a gyermekek testmagasságára vonatkozóan. A felnőttek vizsgálatában az átlagos FEV1 a vizsgálatba való belépéskor 74% volt. Ezért nem meglepő, hogy a gyermekgyógyászati ​​vizsgálat nem tudott különbséget kimutatni a kezelési csoportok között.

Nem áll rendelkezésünkre tudományos információ arról, hogyan kezeljük az asztmában szenvedő gyermekeket, akiket az alacsony dózisú ICS-terápia nem jól kontrollál. Korábban azt javasolták, hogy amikor az alacsony dózisú ICS nem volt hatásos, akkor az adagot meg kell duplázni. Gyermekekkel végzett vizsgálatok azonban megvizsgálták ezt az állítást, és az eredmények nem lenyűgözőek7. Nincs tudományos bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ha asztmás gyermekeknél a kontroll gyenge, az inhalált szteroid adagját növelni kell. Ezért úgy döntöttünk, hogy nem vezetünk be ebbe a vizsgálatba magasabb ICS-dózisú kezelési végtagot. A gyógyszeriparban végzett számos tanulmányból azonban anekdotikus információ áll rendelkezésre arról, hogy amikor a gyerekek belépnek egy kontrollált és kettős vak vizsgálatba, akár 30%-uk javul, tüneteik enyhülnek és tüdőfunkciójuk javul8. Ezért meglepő, hogy az ICS-ben részesülő gyermekek körülbelül egyharmadának nagy dózisú inhalációs szteroid terápiát írnak fel (≥ 800 mikrogramm és nem engedélyezett beklometazon-dipropionát vagy azzal egyenértékű), vagy "kiegészítő" kezelést kezdenek, például hosszú hatású béta2-agonistákat (LABA). ) vagy leukotrién receptor antagonisták (LTRA) az alacsony dózisú ICS mellett. A nagy dózisú ICS biztonságosságával kapcsolatos aggodalmak merültek fel a növekedési zavarokkal9, a hipoglikémiával10 és a mellékvesekéreg elnyomásával kapcsolatban11, aminek következtében az Egyesült Királyságban a Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)12 és az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal figyelmeztetéseket kapott a felírásra vonatkozóan. Adminisztráció (FDA) az Egyesült Államokban. Ezért elfogadhatatlan, hogy az asztmás gyermekek körülbelül egyharmadát a fenti kezelési rendekkel kezeljék. Az asztma nagyon gyakori állapot, és ezeknek a kezelési rendeknek az értékét megfelelően kidolgozott gyermekgyógyászati ​​vizsgálatok nem igazolták. A Nemzeti Irányelvek "lépésenként" lettek kidolgozva, a gyógyszerek mennyisége minden lépésben növekszik, ha a tüneteket nem sikerül kontrollálni.

Azonban, ahogy fentebb említettük, előfordulhat, hogy a gyermekkori asztma eltér a felnőttekétől. Úgy tűnik, hogy a gyakori tüneteket mutató gyermekek viszonylag rosszul kontrollált asztmája nem feltétlenül mutat kóros tüdőfunkciót a tünetek időszakai között. Ez az oka annak, hogy tanulmányunkban az olyan kimeneti mérőszámokra fogunk koncentrálni, mint az exacerbációk és az életminőség, bár lehetőségünk lesz a spirometriás értékek mérésére az első (T0) és az utolsó (T48) vizit alkalmával a randomizált részében. a tanulmány. Előfordulhat, hogy asztmás gyermekeknél csak rövid ideig lesz szükség a gyógyszeres kezelés növelésére, és olyan javaslatok születtek, hogy a kontroll elérése után a gyermekeknek felül kell vizsgálni a kiegészítő terápiát. Egy ilyen lépés jelen tanulmányba való beépítése túlságosan bonyolulttá tenné azt, és jelentős hatással lenne a bevont betegek számára. Egy ilyen lépés beépítése az Egyesült Királyságon belül kivitelezhetetlenné tenné a tanulmányt. Olyan vizsgálatra van szükség, amely egyszerű, pragmatikus (de placebo-kontrollos és kettős vak), amelynek eredményei gyakorlati hasznot hoznak a gyermekek számára, és bizonyítékot szolgáltatnak a kiegészítő gyógyszerek legköltséghatékonyabb és leghatékonyabb felhasználására. . A gyerekek nem szeretik az exacerációkat. Az iskolalátogatás, a napi aktivitás és az általános jólét növekszik, ha az asztma jól kontrollált. Amint a családok kellőképpen megértik az asztmát, az inhalációs technikát kiértékelték és optimalizálták, és a megfelelési problémákat megoldották, az egyik oka annak, hogy egy adott gyógyszer kevésbé hatékony, a beteg genetikai felépítéséhez köthető. Ebben a tanulmányban lehetőségünk lesz egy külön beleegyezési eljáráson keresztül DNS-mintákat gyűjteni és tárolni nyálból a specifikus genetikai polimorfizmusok későbbi elemzéséhez az asztma súlyosságával és kimenetelével kapcsolatban. Ez a szempont hozzáadott értéket jelent a tanulmány számára.