Management von Asthma bei Kindern im schulpflichtigen Alter auf Therapie (MASCOT)

Asthma ist nach wie vor die häufigste Erkrankung bei Kindern in der Primärversorgung und der häufigste Grund für eine pädiatrische Krankenhauseinweisung. Es betrifft landesweit 1 von 8 Kindern, von denen etwa 50 % niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide (ICS) verschrieben bekommen. Wenn die Behandlung mit niedrig dosiertem ICS die Asthmasymptome nicht unter Kontrolle bringt, schlagen die Nationalen Richtlinien vor, die Compliance sicherzustellen, die Inhalationstechnik zu maximieren und Kindern und ihren Familien angemessene Informationen über die Krankheit zu geben. Sobald diese Maßnahmen etabliert sind und die Asthmasymptome anhalten, empfehlen die Leitlinien eine Änderung der Behandlung (Schritt 3 der Nationalen Leitlinien). Die Evidenz in diesem Schritt der Leitlinien ist bei Kindern viel schwächer als bei Erwachsenen. Die Gründe dafür sind, dass nur wenige Studien an Kindern durchgeführt wurden und die meisten, die stattgefunden haben, auf Erwachsenen basierende Ergebnisse wie Lungenfunktionsmessungen verwendet haben. Dies ist unbefriedigend, da wir wissen, dass Asthma als chronische Krankheit bei Kindern viel variabler ist als bei Erwachsenen und die Lungenfunktion zwischen den Symptomperioden oft normal ist. Studien von pharmazeutischen Unternehmen wurden wirklich nur im Rahmen ihrer Anforderungen durchgeführt, um eine Lizenz zur Vermarktung ihres Produkts zu erhalten. Diese Studien waren im Allgemeinen von kurzer Dauer. Sie haben das Verständnis der Ärzte darüber, wie und wo die Medikamente anzuwenden sind, nicht erweitert. Sie haben aufgrund ihrer Eingangskriterien und ihrer intensiven Studienanforderungen nicht unbedingt eine repräsentative Population ausgewählt. Solche Anforderungen führen dazu, dass eine „real-life“-Konformität nicht stattfindet. In der unabhängigen National Dutch Study, die versuchte, Patienten unkontrolliert mit niedrig dosiertem ICS aufzunehmen, wurden drei Behandlungsgruppen eingesetzt: inhalative Kortikosteroide allein, inhalative Kortikosteroide in doppelter Dosis und inhalative Kortikosteroide + ein langwirksamer Beta2-Agonist. Es gab im Wesentlichen keinen Unterschied in den Ergebnismessungen zwischen den drei Behandlungsgruppen, da wiederum die Lungenfunktion (FEV1) die primäre Ergebnismessung war. Beim Vergleich dieser Studie mit einer ähnlichen Erwachsenenstudie6, die beide die Lungenfunktion als primäres Ergebnismaß verwendeten, lag der mittlere FEV1-Wert bei Eintritt in die pädiatrische Studie bei ungefähr 89 %, die für die Körpergröße der Kinder erwartet wurden. In der Studie mit Erwachsenen betrug der mittlere FEV1-Wert bei Eintritt in die Studie 74 % der erwarteten Werte. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die pädiatrische Studie keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zeigen konnte.

Uns liegen keine wissenschaftlichen Informationen zur Behandlung von Kindern mit Asthma vor, die mit einer niedrig dosierten ICS-Therapie nicht gut eingestellt sind. Früher wurde empfohlen, die Dosis zu verdoppeln, wenn niedrig dosierte ICS nicht wirksam waren. Studien an Kindern haben diese Aussage jedoch untersucht und die Ergebnisse sind nicht beeindruckend7 . Es gibt keine wissenschaftlichen Beweise dafür, dass bei schlechter Kontrolle bei Kindern mit Asthma die Dosis des inhalierten Steroids erhöht werden sollte. Wir haben uns daher entschieden, in dieser Studie keinen Behandlungszweig mit einer höheren ICS-Dosierung einzuführen. Es gibt jedoch anekdotische Informationen aus vielen Studien, die in der pharmazeutischen Industrie durchgeführt wurden, dass, wenn Kinder in eine kontrollierte und doppelblinde Studie aufgenommen werden, sich bis zu 30 % von ihnen bessern, ihre Symptome abnehmen und ihre Lungenfunktion zunimmt8. Es ist daher überraschend, dass etwa einem Drittel der Kinder, die ICS erhalten, eine hochdosierte inhalative Steroidtherapie (≥ 800 Mikrogramm und nicht zugelassenes Beclometasondipropionat oder Äquivalent) verschrieben wird oder dass sie mit „Add-on“-Therapien wie langwirksamen Beta2-Agonisten (LABA ) oder Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) zusätzlich zu niedrig dosierten ICS. Bedenken hinsichtlich der Sicherheit hochdosierter ICS wurden in Bezug auf Wachstumsstörungen9, Hypoglykämie10 und Unterdrückung der Nebennierenrinde11 geäußert, was zu Verschreibungswarnungen der Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) im Vereinigten Königreich12 und der Food and Drug führte Verwaltung (FDA) in den USA. Es ist daher nicht akzeptabel, dass etwa ein Drittel der Kinder mit Asthma mit den oben genannten Regimen behandelt werden. Asthma ist eine sehr häufige Erkrankung, und der Wert dieser Therapien wurde nicht durch entsprechend konzipierte pädiatrische Studien belegt. Die Nationalen Richtlinien wurden „stufenweise“ entwickelt, wobei die Medikamentenmenge bei jedem Schritt zunimmt, wenn die Symptome nicht unter Kontrolle gebracht werden.

Wie oben erwähnt, kann es jedoch sein, dass sich Asthma bei Kindern von dem bei Erwachsenen unterscheidet. Es scheint, dass relativ schlecht kontrolliertes Asthma bei Kindern, die häufige Symptome zeigen, nicht notwendigerweise eine abnormale Lungenfunktion zwischen den Perioden der Symptome zeigt. Aus diesem Grund konzentrieren wir uns in unserer Studie auf Ergebnismessungen wie Exazerbationen und Lebensqualität, obwohl wir die Möglichkeit haben werden, spirometrische Werte beim ersten (T0) und letzten (T48) Besuch im randomisierten Teil von zu messen die Studium. Es könnte sein, dass eine Erhöhung der Medikation bei Kindern mit Asthma nur für kurze Zeit erforderlich ist, und es wurden Vorschläge gemacht, dass Kinder ihre Zusatztherapie überprüfen sollten, sobald die Kontrolle erreicht ist. Die Einbeziehung eines solchen Schritts in die vorliegende Studie würde sie übermäßig kompliziert machen und erhebliche Auswirkungen auf die Anzahl der eingeschlossenen Patienten haben. Die Einbeziehung eines solchen Schritts würde die Studie im Vereinigten Königreich undurchführbar machen. Es wird eine Studie benötigt, die einfach, pragmatisch (aber placebokontrolliert und doppelblind) ist, Ergebnisse hat, die für Kinder von praktischem Nutzen sind, und die den Einsatz von Zusatzmedikamenten auf die kostengünstigste und effizienteste Weise belegt . Kinder mögen Exazerbationen nicht. Der Schulbesuch, die tägliche Aktivität und das allgemeine Wohlbefinden steigen, wenn das Asthma gut kontrolliert wird. Sobald Familien ausreichend über Asthma Bescheid wissen, die Inhalationstechnik evaluiert und optimiert und Compliance-Probleme angegangen wurden, könnte einer der Gründe, warum ein bestimmtes Medikament möglicherweise weniger wirksam ist, mit der genetischen Ausstattung des Patienten zusammenhängen. In dieser Studie haben wir die Möglichkeit, durch ein separates Einwilligungsverfahren DNA-Proben aus dem Speichel zu sammeln und aufzubewahren, um später spezifische genetische Polymorphismen in Bezug auf die Schwere und das Ergebnis von Asthma zu analysieren. Dieser Aspekt bringt einen Mehrwert für die Studie.