Leczenie astmy u dzieci w wieku szkolnym w trakcie terapii (MASCOT)

Astma pozostaje najczęstszym schorzeniem obserwowanym u dzieci w podstawowej opiece zdrowotnej i najczęstszą przyczyną hospitalizacji pediatrycznej. Dotyka 1 na 8 dzieci w całym kraju, z których około 50% ma przepisane małe dawki wziewnych kortykosteroidów (ICS). Gdy leczenie małymi dawkami ICS nie pozwala na opanowanie objawów astmy, krajowe wytyczne sugerują przestrzeganie zaleceń, maksymalizację techniki inhalacji oraz przekazywanie odpowiednich informacji o chorobie dzieciom i ich rodzinom. Po ustaleniu tych środków i jeśli objawy astmy utrzymują się, wytyczne zalecają zmianę leczenia (krok 3 krajowych wytycznych). Dowody na tym etapie Wytycznych są znacznie słabsze u dzieci niż u dorosłych. Powodem tego jest to, że przeprowadzono niewiele badań na dzieciach, a większość z nich wykorzystywała wyniki oparte na dorosłych, takie jak pomiary czynności płuc. Jest to niezadowalające, ponieważ wiemy, że jako przewlekła jednostka chorobowa astma u dzieci jest znacznie bardziej zmienna niż u dorosłych, a pomiędzy okresami objawów czynność płuc jest często prawidłowa. Badania firm farmaceutycznych zostały tak naprawdę przeprowadzone tylko w ramach ich wymagań dotyczących uzyskania licencji na sprzedaż ich produktu. Badania te były na ogół krótkotrwałe. Nie przyczyniły się one do zrozumienia klinicystów, jak i gdzie stosować leki. Niekoniecznie wybrali reprezentatywną populację ze względu na swoje kryteria wstępne i wymagania dotyczące intensywnej nauki. Takie wymagania oznaczają, że zgodność „w prawdziwym życiu” nie występuje. W niezależnym badaniu National Dutch Study, w którym podjęto próbę włączenia pacjentów niekontrolowanych leczonych małymi dawkami ICS, zastosowano trzy grupy leczenia: same kortykosteroidy wziewne, kortykosteroidy wziewne w podwójnej dawce oraz kortykosteroidy wziewne + długo działający beta2-agonista. Zasadniczo nie było różnic w miarach wyniku między trzema grupami terapeutycznymi, ponieważ ponownie pierwszorzędową miarą wyniku była czynność płuc (FEV1). Porównując to badanie z podobnym badaniem z udziałem dorosłych6, w którym głównym kryterium oceny wyników była czynność płuc, średnia wartość FEV1 na wejściu do badania pediatrycznego wynosiła około 89% wartości oczekiwanej dla wzrostu dzieci. W badaniu z udziałem dorosłych średnia wartość FEV1 na początku badania wynosiła 74%. Nic więc dziwnego, że badanie pediatryczne nie wykazało żadnych różnic między grupami leczenia.

Nie mamy naukowych informacji na temat leczenia dzieci chorych na astmę, których astma nie jest dobrze kontrolowana podczas terapii małymi dawkami ICS. Dawniej zalecano podwojenie dawki ICS w niskich dawkach, gdy nie były skuteczne. Jednak badania na dzieciach zbadały to stwierdzenie i wyniki nie są imponujące7 . Nie ma naukowych dowodów na to, że przy słabej kontroli astmy u dzieci z astmą należy zwiększyć dawkę steroidu wziewnego. Dlatego zdecydowaliśmy się nie wprowadzać do tego badania kończyny leczonej z wyższą dawką ICS. Istnieją jednak niepotwierdzone informacje z wielu badań przeprowadzonych w przemyśle farmaceutycznym, że kiedy dzieci biorą udział w badaniu, które jest kontrolowane i ma charakter podwójnie ślepej próby, do 30% z nich poprawia się, ich objawy zmniejszają się, a czynność płuc poprawia się8. Zaskakujący jest zatem fakt, że około jednej trzeciej dzieci otrzymujących ICS przepisuje się steroidy wziewne w dużych dawkach (≥ 800 mikrogramów i nielicencjonowany dipropionian beklometazonu lub odpowiednik) lub rozpoczyna się u nich terapie „dodatkowe”, takie jak długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych (LABA ) lub antagoniści receptora leukotrienowego (LTRA) jako dodatek do małych dawek ICS. Pojawiły się obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania dużych dawek ICS w związku z upośledzeniem wzrostu9, hipoglikemią10 i zahamowaniem czynności kory nadnerczy11, co spowodowało ostrzeżenia dotyczące przepisywania przez Agencję ds. Administracja (FDA) w USA. Dlatego niedopuszczalne jest, aby około jedna trzecia dzieci chorych na astmę była leczona powyższymi schematami. Astma jest bardzo częstym schorzeniem, a wartość tych schematów nie została udowodniona w odpowiednio zaprojektowanych badaniach pediatrycznych. Wytyczne krajowe zostały opracowane w sposób „stopniowy”, przy czym ilość leku zwiększa się na każdym etapie, jeśli objawy nie są kontrolowane.

Jednak, jak stwierdzono powyżej, może się zdarzyć, że astma u dzieci różni się od astmy u dorosłych. Wydaje się, że stosunkowo słabo kontrolowana astma u dzieci, które wykazują częste objawy, niekoniecznie musi wykazywać nieprawidłową czynność płuc w okresie pomiędzy okresami występowania objawów. Z tego powodu w naszym badaniu będziemy koncentrować się na pomiarach wyników, takich jak zaostrzenia i jakość życia, chociaż będziemy mieli możliwość pomiaru wartości spirometrycznych podczas pierwszej (T0) i ostatniej (T48) wizyty w randomizowanej części badania. Może się zdarzyć, że u dzieci chorych na astmę zwiększenie dawek leków będzie potrzebne tylko przez krótki czas i pojawiły się sugestie, że po uzyskaniu kontroli u dzieci należy dokonać przeglądu terapii uzupełniającej. Włączenie takiego kroku do niniejszego badania uczyniłoby go nadmiernie skomplikowanym i miałoby poważny wpływ na liczbę włączonych pacjentów. Włączenie takiego kroku sprawiłoby, że badanie byłoby niepraktyczne w Wielkiej Brytanii. Potrzebne jest badanie, które jest proste, pragmatyczne (ale kontrolowane placebo i podwójnie zaślepione), ma wyniki, które przyniosą praktyczne korzyści dzieciom i dostarczy dowodów na stosowanie dodatkowych leków w najbardziej opłacalny i skuteczny sposób . Dzieci nie lubią zaostrzeń. Frekwencja w szkole, codzienna aktywność i ogólne samopoczucie wzrastają, gdy astma jest dobrze kontrolowana. Kiedy rodziny wystarczająco zrozumieją astmę, technika inhalacji zostanie oceniona i zoptymalizowana, a kwestie zgodności zostaną rozwiązane, jeden z powodów, dla których określony lek może być mniej skuteczny, może być związany z genetyką pacjenta. W tym badaniu będziemy mieli możliwość, poprzez oddzielny proces uzyskiwania zgody, na pobranie i przechowywanie próbek DNA ze śliny do późniejszej analizy określonych polimorfizmów genetycznych w odniesieniu do ciężkości i wyniku astmy. Ten aspekt wniesie wartość dodaną do badania.