Beheer van astma bij kinderen in de schoolgaande leeftijd die therapie volgen (MASCOT)

Astma blijft de meest voorkomende medische aandoening bij kinderen in de eerstelijnszorg en de meest voorkomende reden voor ziekenhuisopname bij kinderen. Het treft 1 op de 8 kinderen in het hele land, van wie ongeveer 50% laaggedoseerde inhalatiecorticosteroïden (ICS) wordt voorgeschreven. Wanneer behandeling met een lage dosis ICS de astmasymptomen niet onder controle kan krijgen, stellen de Nationale Richtlijnen voor om naleving te waarborgen, de inhalatietechniek te maximaliseren en passende informatie over de ziekte te geven aan kinderen en hun families. Als deze maatregelen eenmaal zijn vastgesteld en bij aanhoudende astmasymptomen adviseren de Richtlijnen om de behandeling te wijzigen (Stap 3 van de Landelijke Richtlijnen). Het bewijs bij deze stap van de Richtlijnen is veel zwakker bij kinderen dan bij volwassenen. De reden hiervoor is dat er maar weinig onderzoeken bij kinderen zijn uitgevoerd en dat de meeste die hebben plaatsgevonden gebruik hebben gemaakt van op volwassenen gebaseerde uitkomsten, zoals longfunctiemetingen. Dit is onbevredigend omdat we weten dat astma bij kinderen als chronische ziekte-entiteit veel variabeler is dan bij volwassenen en tussen periodes van symptomen is de longfunctie vaak normaal. Farmaceutische bedrijfsstudies zijn eigenlijk alleen uitgevoerd als onderdeel van hun vereisten om een ​​licentie te verkrijgen om hun product op de markt te brengen. Deze onderzoeken waren over het algemeen van korte duur. Ze hebben niet bijgedragen aan het begrip van clinici over hoe en waar de medicijnen moeten worden gebruikt. Ze hebben niet noodzakelijkerwijs een representatieve populatie geselecteerd vanwege hun toelatingscriteria en hun intensieve studievereisten. Dergelijke vereisten betekenen dat naleving in de praktijk niet plaatsvindt. In de onafhankelijke Nationale Nederlandse Studie waarin werd geprobeerd om patiënten die ongecontroleerd waren op een lage dosis ICS in te voeren, werden drie behandelingsgroepen gebruikt: alleen inhalatiecorticosteroïden, inhalatiecorticosteroïden in een dubbele dosis en inhalatiecorticosteroïden + een langwerkende bèta-2-agonist. Er was in wezen geen verschil in uitkomstmaten tussen de drie behandelingsgroepen aangezien de primaire uitkomstmaat wederom die van de longfunctie (FEV1) was. Als we dit onderzoek vergelijken met een vergelijkbaar onderzoek bij volwassenen6, waarin beide de longfunctie als primaire uitkomstmaat gebruikten, was de gemiddelde FEV1 bij binnenkomst in het pediatrische onderzoek ongeveer 89% verwacht voor de lengte van de kinderen. In de studie bij volwassenen was de gemiddelde FEV1 bij aanvang van de studie 74% verwacht. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de pediatrische studie geen verschillen tussen de behandelgroepen kon aantonen.

We hebben niet de wetenschappelijke informatie over de behandeling van kinderen met astma die niet goed onder controle zijn met een lage dosis ICS-therapie. Vroeger werd aanbevolen dat wanneer een lage dosis ICS niet effectief was, de dosis verdubbeld moest worden. Studies bij kinderen hebben deze bewering echter onderzocht en de resultaten zijn niet indrukwekkend7. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat bij een slechte controle bij kinderen met astma de dosis van het geïnhaleerde steroïde moet worden verhoogd. We hebben daarom besloten om in deze studie geen behandelonderdeel met een hogere ICS-dosering in te voeren. Er is echter anekdotische informatie uit vele studies die binnen de farmaceutische industrie zijn uitgevoerd dat wanneer kinderen deelnemen aan een studie die gecontroleerd en dubbelblind van aard is, tot 30% van hen verbetert, hun symptomen verminderen en hun longfunctie toeneemt8. Het is daarom verrassend dat ongeveer een derde van de kinderen die ICS krijgen, een therapie met hoge doses inhalatiesteroïden wordt voorgeschreven (≥ 800 microgram en beclometasondipropionaat zonder vergunning of equivalent) of dat ze beginnen met "aanvullende" therapieën zoals langwerkende bèta-2-agonisten (LABA). ) of leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) naast laaggedoseerde ICS. Bezorgdheid over de veiligheid van hooggedoseerde ICS is geuit in verband met groeistoornis9, hypoglykemie10 en onderdrukking van de bijnierschors11 resulterend in waarschuwingen over het voorschrijven van de Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) in het VK12 en van de Food and Drug Administratie (FDA) in de VS. Het is daarom onaanvaardbaar dat ongeveer een derde van de kinderen met astma met bovenstaande regimes wordt behandeld. Astma is een veel voorkomende aandoening en de waarde van deze regimes is niet bewezen door goed opgezette pediatrische onderzoeken. De Nationale Richtlijnen zijn "stapsgewijs" ontwikkeld, waarbij de hoeveelheid medicatie bij elke stap toeneemt als de symptomen niet onder controle zijn.

Zoals hierboven vermeld, kan het echter zijn dat astma bij kinderen verschilt van dat bij volwassenen. Het lijkt erop dat relatief slecht gecontroleerde astma bij kinderen die frequente symptomen vertonen, niet noodzakelijk een abnormale longfunctie vertoont tussen hun periodes van symptomen. Om deze reden zullen we ons in ons onderzoek concentreren op uitkomstmaten zoals exacerbaties en kwaliteit van leven, hoewel we de mogelijkheid zullen hebben om spirometrische waarden te meten bij de eerste (T0) en laatste (T48) bezoeken in het gerandomiseerde deel van de studie. de studie. Het kan zijn dat een verhoging van de medicatie slechts voor een korte tijd nodig is bij kinderen met astma en er zijn suggesties om kinderen hun aanvullende therapie te laten herzien zodra de controle is bereikt. Het opnemen van een dergelijke stap in de huidige studie zou het buitengewoon gecompliceerd maken en zou grote gevolgen hebben voor het aantal geïncludeerde patiënten. Het opnemen van een dergelijke stap zou de studie onpraktisch maken in het VK. Er is een onderzoek nodig dat eenvoudig, pragmatisch (maar placebogecontroleerd en dubbelblind) is, resultaten heeft die kinderen in de praktijk ten goede zullen komen en bewijs zal leveren voor het gebruik van aanvullende medicatie op de meest kosteneffectieve en efficiënte manier . Kinderen houden niet van exacerbaties. Schoolbezoek, dagelijkse activiteit en algemeen welzijn nemen toe wanneer astma goed onder controle is. Zodra gezinnen voldoende weten over astma, de inhalatietechniek is geëvalueerd en geoptimaliseerd en problemen met therapietrouw zijn aangepakt, kan een van de redenen waarom een ​​bepaald medicijn minder effectief is, verband houden met de genetische samenstelling van de patiënt. In deze studie krijgen we de mogelijkheid om, via een afzonderlijk toestemmingsproces, DNA-specimens uit speeksel te verzamelen en op te slaan voor latere analyse van specifieke genetische polymorfismen in relatie tot de ernst en uitkomst van astma. Dit aspect zal een meerwaarde zijn voor de studie.