Haloperidolprofylakse hos eldre akuttmottakspasienter (HARPOON)

For å møte de nevnte målene, foreslår vi en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie.

Kvalifiserte pasienter og/eller deres fullmektiger vil bli muntlig informert av utrederen om innholdet i studien, fordeler og risikoer, og vil motta en pasientinformasjonsmappe om studiens art (versjonsnummer, se vedlegg). Tiden for å vurdere deltakelse i prøven vil være maksimalt 4 timer. Deretter vil pasienten og/eller deres fullmektig bli bedt om informert samtykke.

Forsøkspersonene blir screenet for deliriumrisiko ved at den utøvende etterforskeren administrerer tre deliriumrisikospørsmål til pasientene eller deres omsorgspersoner, som anbefalt av Dutch Safety Management (VMS)-programmet:

1. Har du hukommelsesplager?
2. Trengte du hjelp til dagliglivets aktiviteter de siste 24 timene?
3. Hadde du perioder med forvirring under tidligere sykdom eller sykehusinnleggelse? Ett eller flere positive svar vil identifisere risikopasienter. Kvalifiserte pasienter vil bli tildelt en daglig intervensjon med enten lavdose haloperidol (en oral dose på 1 mg, to ganger daglig kl. 12.00 og kl. 20.00) eller placebo ved stratifisert randomisering. Maksimal intervensjonsvarighet er 7 dager. Sykehusinnleggelsesforløp for ikke-risikopasienter i henhold til de tre VMS delirium-risikospørsmålene vil bli vurdert retrospektivt ved medisinsk kartgjennomgang. Det vil bli samlet inn ulike studiemål ved opptak. Et baseline EKG og standard ED-laboratorium vil bli utført. To ekstra blodprøver på 10 ml hver vil bli tatt (en ved innleggelse og en ved innleggelse dag 4) for å bestemme haloperidol plasmanivåer og lagret for fremtidig forskning. Utforskeren vil vurdere baseline kognitiv og fysisk funksjon ved innleggelse med ulike spørreskjemaer og observasjonsmålinger: 6-element kognitiv svekkelsestest (CIT), 6-element Index of Independence in Activities of Daily Living (ADL), 8-elementet Instrumental Activities of Daily Living-skala (IADL) og Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE-N). Tilstedeværelsen av delirium i ED vil bli etablert i henhold til CAM-ICU og DSM-IV kriteriene1. Under innleggelsen vil alle forsøkspersonene motta den samme 'høy standard delirium omsorg' basert på effektive ikke-farmakologiske delirium intervensjonsmetoder. I tillegg til de vanlige avdelingsrundene, vil etterforskeren besøke pasienten minst på dag 2, 4 og 8 for (forlenget) fysisk undersøkelse for å evaluere eventuelle bivirkninger relatert til intervensjonen. I henhold til protokollen utføres et EKG minst 24 timer (2 doser) og 72 timer (6 doser) etter den første intervensjonsdosen, og hvis mulig og slutten av studiens intervensjonsperiode på forespørsel fra utrederen. Et EKG vil bli gjentatt med et 24-timers tidsintervall etter hver dose inntil en steady state er nådd, når QTc >420ms-500ms på baseline EKG, eller QTc-forlengelse >25% fra baseline, eller i tilfelle andre QTc-forlengende legemidler er brukt. Hvis QTc ≥ 500ms, vil studiemedisinen bli avbrutt. En liste over QTC-forlengende legemidler som er kontraindisert ved bruk av haloperidol (1. grads legemiddelinteraksjoner, årsak til handling) er tilgjengelig og et advarselssystem er implementert i medisinreseptsystemet.

Utvikling av deliriumsymptomer under studien vil bli evaluert ved Delirium Observation Screening (DOS)-skalaen, administrert 3 ganger per dag. Ved mistanke om delirium basert på en gjennomsnittlig DOS-skala skåre >3/24 timer, stilles diagnosen i henhold til DSM-IV-kriteriene av enten geriater eller psykiater.

Ved etablert delirium innen 7 dager etter initiering av studieintervensjonen, stoppes administreringen av den tildelte intervensjonen siden ett av de primære endepunktene (dvs. forekomst) er nådd. Avblinding vil bli utført umiddelbart (24 timer i døgnet, 7 dager i uken gjennom lokalsykehusapoteket ved VUmc, prosedyrer og argumentasjon vil bli journalført), og behandlende lege vil videre ta stilling til behandling av pasientenes delirium. Pleiepersonell vil utføre DOS-score 3 ganger daglig for å vurdere varigheten av delirium, i henhold til protokollen. I tillegg vil etterforskeren vurdere deliriums varighet og alvorlighetsgrad med DRS-R-98 én gang daglig. Både DOS-skalaen og DRS-R-98 utføres inntil deliriumsymptomene forsvinner eller hvis deltakelse i studien ikke lenger er mulig på grunn av for eksempel overføring til en annen innretning, innleggelse på intensivavdelingen eller dødsfall.

Hvis det ikke oppstår deliriumsymptomer innen 7 dager etter initiering av studieintervensjonen, stoppes administreringen av den tildelte intervensjonsbehandlingen (etter 14 doser). Videre opptaksforløp vil bli evaluert ved retrospektiv analyse av pasientskjemaer. Hos pasienter som skrives ut til hjemmet innen 7 dager etter påbegynt studieintervensjon, er studiemedisinering rettet mot å stoppe dagen før utskrivning siden det tar omtrent 12 - 38 timer å eliminere halvparten av den opprinnelig administrerte orale haloperidoldosen. Disse pasientene vil bli gjenstand for en utvidet fysisk undersøkelse på utskrivningsdagen for å vurdere eventuelle bivirkninger relatert til intervensjonen, hvis mulig. Den uavhengige legen og forskerne kan kontaktes for spørsmål når som helst.

På slutten av studien vil alle forsøkspersonenes diagrammer bli gjennomgått av en av etterforskerne.

I løpet av oppfølgingsperioden vil en utreder kontakte forsøkspersonen og/eller fullmektig på telefon, henholdsvis 3- og 6-måneder etter utskrivning fra sykehus, for å evaluere fysisk funksjon på det tidspunktet med ADL- og IADL-skalaen, og kognitiv funksjon med 6-element CIT. Også informasjon om gjeninnleggelse(r), behov for ytterligere (helse)hjelp eller (permanent) institusjonalisering etter sykehusutskrivning og dødsfall rapporteres. Hver telefonsamtale vil ta anslagsvis 20 minutter.