Haloperidol-Prophylaxe bei älteren Patienten in der Notaufnahme (HARPOON)

Um die oben genannten Ziele zu erreichen, schlagen wir eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie vor.

Geeignete Patienten und/oder ihre Bevollmächtigten werden vom Prüfer mündlich über den Inhalt der Studie, Vorteile und Risiken informiert und erhalten eine Patienteninformationsmappe über die Art der Studie (Versionsnummer, siehe Anhang). Die Zeit, über die Teilnahme am Test nachzudenken, beträgt maximal 4 Stunden. Anschließend wird der Patient und/oder sein Bevollmächtigter um eine Einverständniserklärung gebeten.

Die Probanden werden auf Delir-Risiko untersucht, indem der leitende Prüfarzt den Patienten oder ihren Betreuern drei Delir-Risiko-Fragen stellt, wie vom Dutch Safety Management (VMS)-Programm empfohlen:

1. Haben Sie Gedächtnisbeschwerden?
2. Haben Sie in den letzten 24 Stunden Hilfe bei Aktivitäten des täglichen Lebens benötigt?
3. Gab es bei früheren Erkrankungen oder Krankenhauseinweisungen Phasen der Verwirrung? Durch eine oder mehrere positive Antworten werden Risikopatienten identifiziert. Geeignete Patienten erhalten eine tägliche Intervention mit entweder niedrig dosiertem Haloperidol (eine orale Dosierung von 1 mg, zweimal täglich um 12:00 Uhr und 20:00 Uhr) oder Placebo durch geschichtete Randomisierung. Die maximale Interventionsdauer beträgt 7 Tage. Der Krankenhauseinweisungsverlauf von Nicht-Risikopatienten gemäß den drei VMS-Delirium-Risikofragen wird nachträglich durch Überprüfung der Krankenakten beurteilt. Bei der Aufnahme werden verschiedene Studienmessungen erhoben. Es werden ein Basis-EKG und ein Standard-ED-Labor durchgeführt. Es werden zwei zusätzliche Blutproben von jeweils 10 ml entnommen (eine bei der Aufnahme und eine am Aufnahmetag 4), um den Haloperidol-Plasmaspiegel zu bestimmen und für zukünftige Forschungen aufzubewahren. Der Prüfer wird die kognitiven und körperlichen Grundfunktionen bei der Aufnahme anhand verschiedener Fragebögen und Beobachtungsmaßnahmen bewerten: dem 6-Punkte-Test auf kognitive Beeinträchtigung (CIT), dem 6-Punkte-Index der Unabhängigkeit bei Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL), dem 8-Punkte-Test Skala „Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens“ (IADL) und Informantenfragebogen zum kognitiven Rückgang bei älteren Menschen (IQCODE-N). Das Vorhandensein eines Delirs in der Notaufnahme wird gemäß den CAM-ICU- und DSM-IV-Kriterien festgestellt. Während der Aufnahme erhalten alle Probanden die gleiche „Deliriumversorgung mit hohem Standard“, die auf wirksamen nicht-pharmakologischen Delirinterventionsmethoden basiert. Zusätzlich zu den Standardvisiten besucht der Prüfer den Patienten mindestens am 2., 4. und 8. Tag zur (erweiterten) körperlichen Untersuchung, um mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Eingriff zu beurteilen. Gemäß dem Protokoll wird ein EKG mindestens 24 Stunden (2 Dosen) und 72 Stunden (6 Dosen) nach der ersten Interventionsdosis und nach Möglichkeit und auf Wunsch des Prüfers am Ende des Studieninterventionszeitraums durchgeführt. Ein EKG wird in einem 24-Stunden-Intervall nach jeder Dosis wiederholt, bis ein stabiler Zustand erreicht ist, wenn QTc >420 ms–500 ms im Ausgangs-EKG oder eine QTc-Verlängerung >25 % gegenüber dem Ausgangswert vorliegt, sofern dies bei anderen QTc-verlängernden Arzneimitteln der Fall ist gebraucht. Bei QTc ≥ 500 ms wird die Studienmedikation abgesetzt. Eine Liste der QTC-verlängernden Medikamente, die bei der Anwendung von Haloperidol kontraindiziert sind (Arzneimittelwechselwirkungen 1. Grades, Handlungsgrund), ist verfügbar und ein Warnsystem ist im Medikamentenverordnungssystem implementiert.

Die Entwicklung von Delirsymptomen während der Studie wird anhand der Delirium Observation Screening (DOS)-Skala bewertet, die dreimal täglich verabreicht wird. Wenn aufgrund eines mittleren DOS-Skalenwerts > 3/24 Stunden ein Delir vermutet wird, wird die Diagnose gemäß den DSM-IV-Kriterien entweder vom Geriater oder Psychiater gestellt.

Im Falle eines festgestellten Delirs innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienintervention wird die Verabreichung der zugewiesenen Intervention abgebrochen, da einer der primären Endpunkte (d. h. Inzidenz) erreicht ist. Die Entblindung wird sofort durchgeführt (24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche über die örtliche Krankenhausapotheke bei VUmc, Verfahren und Argumente werden aufgezeichnet) und der behandelnde Arzt wird weiter über die Behandlung des Delirs des Patienten entscheiden. Das Pflegepersonal führt den DOS-Score dreimal täglich durch, um die Dauer des Delirs gemäß Protokoll zu beurteilen. Darüber hinaus beurteilt der Prüfarzt einmal täglich die Dauer und Schwere des Delirs mit dem DRS-R-98. Sowohl die DOS-Skala als auch DRS-R-98 werden durchgeführt, bis die Delirsymptome abgeklungen sind oder wenn eine Teilnahme an der Studie beispielsweise aufgrund einer Verlegung in eine andere Einrichtung, einer Aufnahme auf die Intensivstation/CCU oder eines Todes nicht mehr möglich ist.

Wenn innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienintervention keine Delirsymptome auftreten, wird die Verabreichung der zugewiesenen Interventionsbehandlung abgebrochen (nach 14 Dosen). Der weitere Zulassungsverlauf wird durch retrospektive Analyse der Patientenakten evaluiert. Bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienintervention nach Hause entlassen werden, soll die Studienmedikation am Tag vor der Entlassung abgesetzt werden, da es etwa 12 bis 38 Stunden dauert, bis die Hälfte der ursprünglich verabreichten oralen Haloperidol-Dosis ausgeschieden ist. Diese Patienten werden am Tag der Entlassung einer ausführlichen körperlichen Untersuchung unterzogen, um nach Möglichkeit mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Eingriff zu beurteilen. Für Fragen stehen Ihnen die unabhängigen Ärzte und Forscher jederzeit zur Verfügung.

Am Ende der Studie werden die Diagramme aller Probanden von einem der Prüfer überprüft.

Während der Nachbeobachtungszeit nimmt ein Prüfer 3 bzw. 6 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus telefonisch Kontakt mit dem Probanden und/oder seinem Bevollmächtigten auf, um die körperliche Funktion zu diesem Zeitpunkt anhand der ADL- und IADL-Skala sowie die kognitive Funktion zu bewerten das 6-Punkte-CIT. Außerdem werden Informationen zu Wiedereinweisungen ins Krankenhaus, Bedarf an zusätzlicher (Gesundheits-)Versorgung oder (dauerhafter) Heimeinweisung nach Krankenhausentlassung und Tod gemeldet. Jedes Telefongespräch wird schätzungsweise 20 Minuten dauern.