Tidlig versus sen DC-kardioversjon av vedvarende atrieflimmer. Effekt på atrieremodellering, inflammatoriske og nevrohumorale markører og tilbakefall av atrieflimmer

Bakgrunn:

Atrieflimmer (AF) er den vanligste arytmien, tilstede hos omtrent 1 % av befolkningen under 60 år og betydelig høyere blant den eldre befolkningen, og når opp til 15 % hos pasienter ved 80 år. På verdensbasis vokser andelen personer over 60 år raskere enn noen annen aldersgruppe. Dette vil uunngåelig resultere i en økt forekomst av AF i den totale befolkningen. Dette støttes av det faktum at forekomsten av AF har økt de siste to tiårene. Videre forventes en rekke sykdommer som er assosiert med en høyere prevalens av AF, som iskemisk hjertesykdom (IHD), hjerteklaffsykdom, diabetes og hypertensjon, også å øke i prevalens på grunn av den aldrende befolkningen. Dette vil igjen bidra til økt forekomst av AF. Atrieflimmer er assosiert med betydelig økning i dødelighet, sykelighet og reduksjon i livskvalitet.

Mekanismene bak AF inkludert spredning av fibroblaster, forbedret bindevevsavsetning og fibrose, spiller alle en viktig rolle i strukturell ombygging av venstre atrium. Den strukturelle ombyggingen fører til elektrisk forringelse som er grunnleggende for initiering av AF. Vedvarende AF induserer ytterligere elektrofysiologisk ombygging, forkorting av atriell refraktæritet og til slutt vedvarende AF. Den onde sirkelen kan reverseres ved å gjenopprette sinusrytmen.

Behandlingene som er tilgjengelige i dag spenner fra DC kardioversjon, farmakologisk rytme- og hastighetskontroll, radiofrekvensablasjon til antikoagulasjonsbehandling.

Hvis rytmekontroll er ønskelig, er kardioversjon til sinusrytme oppnåelig ved DC-kardioversjon. Hvis AF er tilstede i mindre enn 48 timer kan DC-kardioversjon utføres uten ytterligere forholdsregler. Hvis AF er tilstede i mer enn 48 timer, bør DC-kardioversjon innledes med antikoagulasjonsbehandling med Warfarin i minimum 4 uker eller alternativt Pradaxa i 3 uker før DC-kardioversjon. Tidlig kardioversjon av pasienter med vedvarende AF > 48 timer er mulig dersom det innledes med transøsofageal ekkokardiografi (TEE) og utelukkelse av trombe som vist i ACUTE-studien.

Uoverensstemmelse mellom resultatene og begrensningene i de tidligere studiene fører til usikre resultater. Tendenser som favoriserer tidlig DC-kardioversjon og en økning i blødninger i den konvensjonelle behandlingsgruppen understreker behovet for en randomisert studie med et primært mål å vurdere forskjeller i effekt av konvensjonell versus tidlig DC-kardioversjonsbehandling.

Så vidt etterforskerne vet, har ingen randomisert studie vurdert effekten av tidlig versus sen DC-kardioversjon hos pasienter med vedvarende AF.

Hypotese:

Tidlig DC-kardioversjon av vedvarende AF vil forbedre venstre atriefunksjon og remodellering, redusere inflammatoriske/nevrohumorale markører og øke tiden til tilbakefall av AF sammenlignet med konvensjonell behandling.

Mål:

1. For å avgjøre om det er forskjell i funksjon og størrelse på venstre atrium, før og etter kardioversjon, sammenligne tidlig kardioversjon med konvensjonell behandlingsgruppe. Dataene for sammenligning vil bli innhentet ekkokardiografisk.
2. For å fastslå om det er forskjell i nivåer av inflammatoriske (IL-6 & CRP) og nevrohumorale markører (ANP & BNP) før og etter kardioversjon, når man sammenligner tidlig kardioversjon med konvensjonell behandlingsgruppe.
3. For å fastslå om det er forskjell i tid til tilbakefall av, EKG eller Holter-verifisert AF, når man sammenligner tidlig kardioversjon med konvensjonell behandling.

Beskrivende mål:

1. For å finne ut om det er noen forskjell i korrelasjon mellom venstre atriestørrelse og funksjon og nivåer av nevrohumorale eller inflammatoriske biomarkører før/etter kardioversjon, når man sammenligner tidlig kardioversjon med konvensjonell behandlingsgruppe.
2. For å avgjøre om det er noen forskjell i belastning ved analyse av TEE versus transthoracic ekkokardiografi (TTE) bilder av venstre atrium, hos pasienter som mottar tidlig kardioversjon.

Metoder:

Inklusjonskriterier

Pasienter innlagt på kardiologisk avdeling OUH Svendborg Sykehus eller henvist til poliklinikk med symptomatisk vedvarende AF, varighet over 48 timer og indikasjon for DC-kardioversjon. Atrieflimmer må verifiseres med et 12-avlednings EKG. Alle pasienter må være over 18 år, og må gi skriftlig informert samtykke før inkludering.

Eksklusjonskriterier

Reversible årsaker til AF (tyrotoksikose, infeksjon, lungeemboli), akutt koronarsyndrom og absolutte kontraindikasjoner av TEE (øsofagusspasmer, striktur, perforasjon og divertikler). Pasienter med nedsatt mental evne vil ikke bli inkludert.

Studere design

Pasientene vil gjennomgå ublindet randomisering i to grupper med PROBE-design som inkluderer blindet analyse av ekkokardiografi, Holter-overvåking og biomarkørresultater.

Gruppe én vil motta konvensjonell behandling med Pradaxa i en periode på minimum 3 uker før DC-kardioversjon. Gruppe to vil gjennomgå TEE etterfulgt av tidlig DC kardioversjon innen 72 timer. Post-kardioversjonsbehandling med Pradaxa vil bli brukt i henhold til retningslinjer i minimum 4 uker.

Omfattende transthorakal ekkokardiografi, 12 avlednings-EKG, biomarkører og Holter-overvåking vil bli utført ved randomiseringstidspunktet, 4 uker, 3 måneder og 6 måneder etter DC-kardioversjon. Videre vil alle pasienter følges for symptomatisk AF-residiv i en periode på ett år, AF-residiv vil bli dokumentert med 12 avlednings-EKG.

Prosedyrer:

Transøsofageal ekkokardiografi Pasienter vil bli undersøkt i fastende tilstand, etter påføring av lokal svelgbedøvelse. Venstre atrium og venstre atrievedheng vil bli sett på for å utelukke trombe og dynamisk spontan ekkokontrast. Vevsdoppler og 2D-bilder av venstre atrium fra 0,30,60 og 90 grader vil bli innhentet for offline belastningsanalyse.

Transthorax ekkokardiografi Todimensjonale bilder og vevsdopplerbilder (TDI) av venstre atrium og venstre ventrikkel vil bli tatt for offline belastningsanalyse. Standard evaluering av systolisk funksjon (EF, WMSI); diastolisk funksjon (E/a, DT, e', s', atrievolum) og evaluering av mitral- og aortaklaffer vil bli utført. Blind offline strain-analyse vil bli utført med kommersielt tilgjengelig programvare. "Time to peak standard deviation" (TPSD) en pålitelig måling av total venstre atriedyssynkroni, toppbelastning og global atriebelastning vil alle bli beregnet under offline-analysen.

Blodprøver vil bli tatt før kardioversjon og 4 uker etter kardioversjon. Blodprøvene oppbevares umiddelbart etter innsamling i et -80°C kjøleskap. Nevrohumorale og inflammatoriske markører (IL 6, ANP, BNP, CRP, etc.) vil bli analysert samlet.

Holterovervåking /12 avlednings EKG 48 timer Holter overvåking og 12 avlednings EKG vil finne sted 4 uker, 3 måneder og 6 måneder etter kardiokonvertering. Et tilbakefall av AF vil bli definert som AF i en periode på minimum 30 sekunder på Holter eller AF verifisert med 12 avlednings-EKG.

Prøvestørrelse Basert på tidligere studier av endringer i toppbelastning etter DC-kardioversjon forventer etterforskerne en gjennomsnittlig endring i toppbelastning på 5,8 i kontrollgruppen. Etterforskerne forventer en minimumsrelevant forskjell (MIREDIF) mellom de to gruppene på ½ standardavvik (4,05 %). Med en α på 0,05 og en β på 0,80 må etterforskerne inkludere minimum 63 pasienter i hver behandlingsgruppe. Med et forventet frafall på 10 % er den totale utvalgsstørrelsen 140 pasienter inkludert. En grundig journalgjennomgang for perioden 01.01.2010 - 01.10.2010 viser at det er utført DC-kardioversjoner 121 ganger ved OUH, Svendborg Sykehus i løpet av en periode på 10 måneder. Basert på antall tidligere DC-kardioversjoner forventer etterforskerne en inklusjonsperiode på omtrent 18 måneder.

Dataanalyse Utfall og forklarende variabler vil bli testet for normalitet og transformert når det er hensiktsmessig. Univariate analyser av endringer i atriebelastning og neurohumeral respons mellom de to gruppene vil bli utført ved bruk av uparet t-test og enkel regresjon. Multivariat regresjonsanalyse vil bli brukt for å analysere signifikante kovariater. Analyse av gjentatte tiltak vil bli utført i en Mixed Model-tilnærming. Tid til gjentakelse vil bli analysert ved hjelp av log-rank test og Cox Proporsjonal Hazards Model.

Etiske vurderinger Denne kliniske utprøvingen vil bli utført i samsvar med etiske prinsipper basert på Helsinki-erklæringen og vil bli godkjent av den etiske komitéen. Før inkludering vil alle pasienter motta en grundig forklaring av denne utprøvingens natur; deltakelse vil være basert på signering av et informert samtykke. Pasientene kan til enhver tid trekke seg fra forsøket. Selve rettssaken vil bli godkjent av etiske og vitenskapelige rådgivere. Videre vil begge pasientgruppene få en allerede etablert og godkjent behandling, og pasienter vil derfor ikke utsettes for eksperimentell behandling og/eller risiko som slike behandlinger kan medføre.