Tidig versus sen DC-kardioversion av persistent förmaksflimmer. Effekt på förmaksremodellering, inflammatoriska och neurohumorala markörer och återkommande förmaksflimmer

Bakgrund:

Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste arytmin, förekommer hos cirka 1 % av befolkningen under 60 år och betydligt högre bland den äldre befolkningen, och når upp till 15 % hos patienter vid 80 år. I världen växer andelen personer över 60 år snabbare än någon annan åldersgrupp. Detta kommer oundvikligen att resultera i en ökad prevalens av AF i den totala befolkningen. Detta stöds av det faktum att förekomsten av AF har ökat under de senaste två decennierna. Dessutom förväntas ett antal sjukdomar som är associerade med en högre prevalens av AF, såsom ischemisk hjärtsjukdom (IHD), hjärtklaffsjukdom, diabetes och högt blodtryck, också öka i prevalens på grund av den åldrande befolkningen. Detta kommer återigen att bidra till en ökad förekomst av AF. Förmaksflimmer är förknippat med signifikant ökning av dödlighet, sjuklighet och minskad livskvalitet.

Mekanismerna bakom AF inklusive proliferation av fibroblaster, förbättrad bindvävsdeposition och fibros spelar alla en viktig roll i strukturell ombyggnad av vänster förmak. Den strukturella ombyggnaden leder till elektrisk försämring som är grundläggande för initiering av AF. Persistensen av AF inducerar ytterligare elektrofysiologisk ombyggnad, förkortning av atriell refraktäritet och i slutändan persistens av AF. Den onda cirkeln kan vändas genom att återställa sinusrytmen.

De behandlingar som finns tillgängliga idag sträcker sig från DC elkonvertering, farmakologisk rytm- och hastighetskontroll, radiofrekvensablation till antikoagulationsbehandling.

Om rytmkontroll önskas kan elkonvertering till sinusrytm uppnås med DC-elkonvertering. Om AF är närvarande mindre än 48 timmar kan DC-elkonvertering utföras utan ytterligare försiktighetsåtgärder. Om AF är närvarande i mer än 48 timmar ska DC-elkonvertering föregås av antikoaguleringsbehandling med Warfarin i minst 4 veckor eller alternativt Pradaxa i 3 veckor före DC-elkonvertering. Tidig elkonvertering av patienter med ihållande AF > 48 timmar är möjlig om den föregås av transesofageal ekokardiografi (TEE) och uteslutning av trombos som visats i ACUTE-studien.

Diskrepans mellan resultaten och begränsningarna i de tidigare studierna leder till ofullständiga resultat. Tendenser som gynnar tidig DC-elkonvertering och en ökning av blödningar i den konventionella behandlingsgruppen understryker behovet av en randomiserad studie med ett primärt syfte att bedöma skillnader i effekt av konventionell kontra tidig DC-elkonverteringsbehandling.

Såvitt utredarna vet har ingen randomiserad studie utvärderat effekten av tidig kontra sen DC-kardioversion hos patienter med ihållande AF.

Hypotes:

Tidig DC-kardioversion av ihållande AF kommer att förbättra vänster förmaksfunktion och ombyggnad, minska inflammatoriska/neurohumorala markörer och öka tiden till återfall av AF jämfört med konventionell behandling.

Mål:

1. För att avgöra om det finns skillnader i funktion och storlek på vänster förmak, före och efter elkonvertering genom att jämföra tidig elkonvertering med konventionell behandlingsgrupp. Data för jämförelse kommer att inhämtas ekokardiografiskt.
2. För att fastställa om det finns skillnader i nivåer av inflammatoriska (IL-6 & CRP) och neurohumorala markörer (ANP & BNP) före och efter elkonvertering, när man jämför tidig elkonvertering med konventionell behandlingsgrupp.
3. För att avgöra om det finns skillnad i tid till återfall av EKG eller Holter-verifierad AF, när man jämför tidig elkonvertering med konventionell behandling.

Beskrivande mål:

1. För att avgöra om det finns någon skillnad i korrelation mellan vänster förmaks storlek och funktion och nivåer av neurohumorala eller inflammatoriska biomarkörer före/efter elkonvertering, när man jämför tidig elkonvertering med konventionell behandlingsgrupp.
2. För att avgöra om det finns någon skillnad i belastning vid analys av TEE kontra transthorax ekokardiografi (TTE) bilder av det vänstra förmaket, hos patienten som får tidig elkonvertering.

Metoder:

Inklusionskriterier

Patienter inlagda på kardiologiska avdelningen OUH Svendborgs sjukhus eller remitterade till poliklinik med symtomatisk ihållande AF, varaktighet över 48 timmar och indikation för DC elkonvertering. Förmaksflimmer måste verifieras med ett 12-avlednings-EKG. Alla patienter måste vara över 18 år och måste ge skriftligt informerat samtycke före inkludering.

Exklusions kriterier

Reversibla orsaker till AF (tyreotoxikos, infektion, lungemboli), akut kranskärlssyndrom och absoluta kontraindikationer av TEE (esofagusspasm, striktur, perforation och divertikler). Patienter med nedsatt mental förmåga kommer inte att inkluderas.

Studera design

Patienterna kommer att genomgå oförblindad randomisering i två grupper med PROBE-design som inkluderar blindad analys av ekokardiografi, Holter-övervakning och biomarkörresultat.

Grupp ett kommer att få konventionell behandling med Pradaxa under en period på minst 3 veckor före DC elkonvertering. Grupp två kommer att genomgå TEE följt av tidig DC elkonvertering inom 72 timmar. Efter elkonverteringsbehandling med Pradaxa kommer att tillämpas enligt riktlinjer i minst 4 veckor.

Omfattande transthorax ekokardiografi, 12-avlednings-EKG, biomarkörer och Holter-övervakning kommer att utföras vid tidpunkten för randomisering, 4 veckor, 3 månader och 6 månader efter DC-kardioversion. Dessutom kommer alla patienter att följas för symtomatisk AF-recidiv under en period av ett år, AF-recidiv kommer att dokumenteras med 12-avlednings-EKG.

Procedurer:

Transesofageal ekokardiografi Patienterna kommer att undersökas i fastande tillstånd, efter applicering av topikal farynxbedövning. Vänster förmak och vänster förmaksbihang kommer att ses för att utesluta tromb och dynamisk spontan ekokontrast. Vävnadsdoppler och 2D-bilder av vänster förmak från 0,30,60 och 90 grader kommer att förvärvas för offline-stamanalys.

Transthorax ekokardiografi Tvådimensionella bilder och vävnadsdopplerbilder (TDI) av vänster förmak och vänster kammare kommer att tas för offline-stamanalys. Standardutvärdering av systolisk funktion (EF, WMSI); diastolisk funktion (E/a, DT, e', s', förmaksvolym) och utvärdering av mitralis- och aortaklaffar kommer att utföras. Blindad offline-stamanalys kommer att utföras med kommersiellt tillgänglig programvara. "Time to peak standard deviation" (TPSD) en tillförlitlig mätning av total dyssynkroni i vänster förmak, toppbelastning och global förmaksbelastning kommer alla att beräknas under offlineanalysen.

Blodprov kommer att tas före elkonvertering och 4 veckor efter elkonvertering. Blodproverna kommer att förvaras omedelbart efter insamlingen i ett -80°C kylskåp. Neurohumorala och inflammatoriska markörer (IL 6, ANP, BNP, CRP, etc.) kommer att analyseras en bloc.

Holterövervakning /12-avlednings-EKG 48 timmar Holter-övervakning och ett 12-avlednings-EKG kommer att ske 4 veckor, 3 månader och 6 månader efter elkonvertering. Ett återfall av AF kommer att definieras som AF under en period av minst 30 sekunder på Holter eller AF verifierad med 12-avlednings-EKG.

Provstorlek Baserat på tidigare studier av förändringar i topptöjning efter DC elkonvertering förväntar sig forskarna en genomsnittlig förändring av topptöjningen på 5,8 i kontrollgruppen. Utredarna förväntar sig en minsta relevant skillnad (MIREDIF) mellan de två grupperna på ½ standardavvikelse (4,05 %). Med ett α på 0,05 och ett β på 0,80 måste utredarna inkludera minst 63 patienter i varje behandlingsgrupp. Med ett förväntat bortfall på 10 % är den totala urvalsstorleken 140 patienter inkluderade. En grundlig genomgång av journaler för perioden 2010-01-01 - 2010-10-01 visar att DC-kardioversioner har utförts 121 gånger på OUH, Svendborgs sjukhus under en period av 10 månader. Baserat på antalet tidigare DC-kardioversioner förväntar sig utredarna en inklusionsperiod på cirka 18 månader.

Dataanalys Resultat och förklarande variabler kommer att testas för normalitet och omvandlas när så är lämpligt. Univariata analyser av förändringar i atrial stam och neurohumeralt svar mellan de två grupperna kommer att utföras med hjälp av oparat t-test och enkel regression. Multivariat regressionsanalys kommer att användas för att analysera signifikanta kovariater. Analys av upprepade åtgärder kommer att utföras i en Mixed Model-ansats. Tiden till återfall kommer att analyseras med hjälp av log-rank test och Cox Proportional Hazards Model.

Etiska överväganden Denna kliniska prövning kommer att utföras i enlighet med etiska principer baserade på Helsingforsdeklarationen och kommer att godkännas av den etiska kommittén. Före inkluderingen kommer alla patienter att få en grundlig förklaring av denna prövningsnatur; deltagande kommer att baseras på undertecknande av ett informerat samtycke. Patienterna kan när som helst dra sig ur prövningen. Själva rättegången kommer att godkännas av etiska och vetenskapliga råd. Vidare kommer båda patientgrupperna att få en redan etablerad och godkänd behandling och patienterna kommer därför inte att utsättas för experimentella behandlingar och/eller risker som sådana behandlingar kan medföra.