Vroege versus late DC-cardioversie van persistent atriumfibrilleren. Effect op atriale remodellering, inflammatoire en neurohumorale markers en herhaling van atriumfibrilleren

Achtergrond:

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aritmie, aanwezig bij ongeveer 1% van de bevolking onder de 60 jaar en aanzienlijk hoger bij de oudere bevolking, oplopend tot 15% bij patiënten van 80 jaar. Wereldwijd groeit het aandeel mensen ouder dan 60 jaar sneller dan welke andere leeftijdsgroep dan ook. Dit zal onvermijdelijk resulteren in een verhoogde prevalentie van AF in de totale bevolking. Dit wordt ondersteund door het feit dat de incidentie van AF de afgelopen twee decennia is toegenomen. Bovendien wordt verwacht dat een aantal ziekten die verband houden met een hogere prevalentie van AF, zoals ischemische hartziekte (IHD), hartklepziekte, diabetes en hypertensie, naar verwachting ook zullen toenemen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking. Dit zal opnieuw bijdragen aan een verhoogde incidentie van AF. Boezemfibrilleren wordt in verband gebracht met een significante toename van mortaliteit, morbiditeit en een vermindering van de kwaliteit van leven.

De mechanismen achter AF, waaronder proliferatie van fibroblasten, verbeterde afzetting van bindweefsel en fibrose, spelen allemaal een belangrijke rol bij structurele hermodellering van het linker atrium. De structurele hermodellering leidt tot elektrische verslechtering die fundamenteel is voor het ontstaan ​​van AF. De persistentie van AF leidt tot verdere elektrofysiologische hermodellering, verkorting van atriale ongevoeligheid en uiteindelijk persistentie van AF. De vicieuze cirkel kan worden omgekeerd door herstel van het sinusritme.

De behandelingen die tegenwoordig beschikbaar zijn, variëren van DC-cardioversie, farmacologische ritme- en snelheidscontrole, radiofrequente ablatie tot antistollingsbehandeling.

Indien ritmecontrole gewenst is, is cardioversie naar sinusritme mogelijk door middel van DC-cardioversie. Als AF minder dan 48 uur aanwezig is, kan DC-cardioversie worden uitgevoerd zonder verdere voorzorgsmaatregelen. Als AF langer dan 48 uur aanwezig is, moet DC-cardioversie worden voorafgegaan door een antistollingsbehandeling met Warfarine gedurende minimaal 4 weken of als alternatief Pradaxa gedurende 3 weken voorafgaand aan DC-cardioversie. Vroege cardioversie van patiënten met aanhoudend AF > 48 uur is mogelijk indien voorafgegaan door transoesofageale echocardiografie (TEE) en uitsluiting van trombus, zoals aangetoond in de ACUTE-studie.

Discrepantie van de resultaten en de beperkingen van de eerdere onderzoeken leiden tot onduidelijke resultaten. Tendensen ten gunste van vroege DC-cardioversie en een toename van bloedingen in de conventionele behandelingsgroep onderstrepen de noodzaak van een gerandomiseerde studie met als primair doel de verschillen in effect van conventionele vs. vroege DC-cardioversiebehandeling te beoordelen.

Voor zover de onderzoekers weten, is er in geen gerandomiseerde studie het effect van vroege versus late DC-cardioversie bij patiënten met aanhoudend AF.

Hypothese:

Vroegtijdige DC-cardioversie van aanhoudend AF zal de functie en hermodellering van het linker atrium verbeteren, inflammatoire/neurohumorale markers verminderen en de tijd tot recidief van AF verlengen in vergelijking met conventionele behandeling.

Doelstellingen:

1. Om te bepalen of er een verschil is in functie en grootte van het linker atrium, voorafgaand aan en na cardioversie, waarbij vroege cardioversie wordt vergeleken met de conventionele behandelingsgroep. De gegevens ter vergelijking worden echocardiografisch verkregen.
2. Om te bepalen of er een verschil is in niveaus van inflammatoire (IL-6 & CRP) en neurohumorale markers (ANP & BNP) voorafgaand aan en na cardioversie, bij vergelijking van vroege cardioversie met conventionele behandelingsgroep.
3. Om te bepalen of er een verschil is in tijd tot recidief van ECG of Holter-geverifieerd AF, bij vergelijking van vroege cardioversie met conventionele behandeling.

Beschrijvende doelen:

1. Om te bepalen of er een verschil is in correlatie tussen de grootte en functie van het linker atrium en neurohumorale of inflammatoire biomarkerniveaus pre/post cardioversie, bij vergelijking van vroege cardioversie met conventionele behandelingsgroep.
2. Om te bepalen of er een verschil is in spanning bij het analyseren van TEE- versus transthoracale echocardiografie (TTE) -beelden van het linker atrium, bij een patiënt die vroege cardioversie krijgt.

Methoden:

Inclusiecriteria

Patiënten opgenomen op afdeling cardiologie OUH Svendborg Ziekenhuis of verwezen naar polikliniek met symptomatisch persisterend AF, duur langer dan 48 uur en indicatie voor DC-cardioversie. Boezemfibrilleren moet worden geverifieerd met een ECG met 12 afleidingen. Alle patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar en moeten voorafgaand aan opname schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria

Omkeerbare oorzaken van AF (thyreotoxicose, infectie, longembolie), acuut coronair syndroom en absolute contra-indicaties van TEE (slokdarmkramp, strictuur, perforatie en divertikels). Patiënten met een verminderd verstandelijk vermogen worden niet opgenomen.

Studie ontwerp

De patiënten ondergaan ongeblindeerde randomisatie in twee groepen met PROBE-ontwerp, inclusief geblindeerde analyse van echocardiografie, Holter-monitoring en biomarkerresultaten.

Groep 1 krijgt een conventionele behandeling met Pradaxa gedurende een periode van minimaal 3 weken voorafgaand aan DC-cardioversie. Groep twee ondergaat TEE gevolgd door vroege DC-cardioversie binnen 72 uur. Post-cardioversiebehandeling met Pradaxa wordt volgens richtlijnen gedurende minimaal 4 weken toegepast.

Uitgebreide transthoracale echocardiografie, 12-afleidingen ECG, biomarkers en Holter-monitoring zullen worden uitgevoerd op het moment van randomisatie, 4 weken, 3 maanden en 6 maanden na DC-cardioversie. Bovendien zullen alle patiënten gedurende een jaar worden gevolgd op symptomatisch AF-recidief. AF-recidief zal worden gedocumenteerd door middel van een 12-leads ECG.

Procedures :

Transoesofageale echocardiografie Patiënten worden onderzocht in nuchtere toestand, na toepassing van lokale faryngeale anesthesie. Linker atrium en linker atrium aneurysma worden bekeken om trombus en dynamisch spontaan echocontrast uit te sluiten. Weefsel Doppler en 2D-beelden van het linker atrium van 0,30,60 en 90 graden zullen worden verkregen voor de offline spanningsanalyse.

Transthoracale echocardiografie Tweedimensionale beelden en weefseldopplerbeelden (TDI) van het linker atrium en het linker ventrikel zullen worden verkregen voor offline rekanalyse. Standaardevaluatie van de systolische functie (EF, WMSI); diastolische functie (E/a, DT, e', s', atriumvolume) en evaluatie van mitralis- en aortakleppen zullen worden uitgevoerd. Geblindeerde offline stamanalyse zal worden uitgevoerd met in de handel verkrijgbare software. "Tijd tot piek standaarddeviatie" (TPSD) een betrouwbare meting van algehele linker atriale dissynchronie, piekbelasting en globale atriale belasting zal allemaal worden berekend tijdens de offline analyse.

Er wordt bloed afgenomen voorafgaand aan cardioversie en 4 weken na cardioversie. De bloedmonsters worden direct na afname bewaard in een koelkast van - 80°C. Neurohumorale en inflammatoire markers (IL 6, ANP, BNP, CRP, ect.) zullen en bloc geanalyseerd worden.

Holter-monitoring /12-leads ECG 48-uurs Holter-monitoring en een 12-leads ECG zullen 4 weken, 3 maanden en 6 maanden na cardioversie plaatsvinden. Een herhaling van AF wordt gedefinieerd als AF gedurende een periode van minimaal 30 seconden op Holter of AF geverifieerd door 12 afleidingen ECG.

Steekproefomvang Op basis van eerdere onderzoeken naar veranderingen in piekbelasting na DC-cardioversie verwachten de onderzoekers een gemiddelde verandering in piekbelasting van 5,8 in de controlegroep. De onderzoekers verwachten een minimaal relevant verschil (MIREDIF) tussen de twee groepen van ½ standaarddeviatie (4,05%). Met een α van 0,05 en een β van 0,80 moeten de onderzoekers minimaal 63 patiënten opnemen in elke behandelingsgroep. Met een verwachte uitval van 10% is de totale steekproefomvang 140 patiënten. Een grondige beoordeling van medische dossiers voor een periode van 01/01/2010 - 01/10/2010 toont aan dat DC-cardioversies 121 keer zijn uitgevoerd in OUH, Svendborg Hospital gedurende een periode van 10 maanden. Op basis van het aantal eerdere DC-cardioversies verwachten de onderzoekers een inclusieperiode van ongeveer 18 maanden.

Gegevensanalyse Uitkomst- en verklarende variabelen worden getest op normaliteit en waar nodig getransformeerd. Univariate analyses van veranderingen in atriale spanning en neurohumerale respons tussen de twee groepen zullen worden uitgevoerd met behulp van ongepaarde t-test en eenvoudige regressie. Multivariate regressieanalyse zal worden gebruikt om significante covariaten te analyseren. Analyse van herhaalde maatregelen zal worden uitgevoerd in een Mixed Model-benadering. Tijd tot recidief zal worden geanalyseerd met behulp van log-rank-test en Cox Proportional Hazards Model.

Ethische overwegingen Deze klinische proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met ethische principes gebaseerd op de Verklaring van Helsinki en zal worden goedgekeurd door de ethische commissie. Voorafgaand aan opname krijgen alle patiënten een grondige uitleg over de aard van dit onderzoek; deelname is gebaseerd op ondertekening van een geïnformeerde toestemming. De patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek. De proef zelf zal worden goedgekeurd door ethische en wetenschappelijke raden. Bovendien zullen beide patiëntengroepen een reeds vastgestelde en goedgekeurde behandeling krijgen, en patiënten zullen daarom niet worden onderworpen aan experimentele behandelingen en/of risico's die dergelijke behandelingen met zich mee kunnen brengen.