Atazanavir/r + Lamivudin Dobbel terapi (ATLAS)
Sikkerhet og effekt ved å bytte en stabil kombinert antiretroviral terapeutisk regime til atazanavir med ritonavir pluss lamivudin i behandling Erfarne HIV-positive pasienter med full og stabil virologisk undertrykkelse
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Innføringen av kombinert antiretroviral terapi (cART) forbedret dramatisk prognosen for HIV-infeksjon [1]; i dag kan virologisk undertrykkelse (viral belastning < 50 kopier/ml) oppnås hos de aller fleste pasienter som får cART. Likevel har antiretrovirale legemidler kort- og langsiktige bivirkninger hovedsakelig med hensyn til mitokondriell toksisitet, nedsatt lipid- og glukosemetabolisme, nedsatt nyrefunksjon og bentetthet og kan bidra til å øke pasientenes kardiovaskulære risiko.
Gjeldende behandlingsretningslinjer anbefaler tre medikamentregimer med en "ryggrad" av 2 nukleos(t)ide revers transkriptasehemmere (N(t)RTIs) og et "tredje medikament" som velges blant ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs) og ritonavir -forsterkede proteasehemmere (PIr). Regimer som inneholder mindre enn tre antiretrovirale legemidler anbefales foreløpig ikke basert på høy risiko for virologisk svikt og seleksjon av legemiddelresistensmutasjoner (DRM) med tidligere erfaring med NRTI-baserte tilnærminger med unntak av forsterkede PIs monoterapi som er valgfritt hos pasienter med intoleranse mot NRTIer eller krever forenkling av behandlingen, forutsatt at de aldri har opplevd virologisk svikt eller innlagt under eksepsjonelle omstendigheter.
Ikke desto mindre forblir undersøkelsen av mulige nye behandlingsparadigmer attraktive på grunn av den høye styrken og den lave risikoen for seleksjon av medikamentresistensmutasjoner med PIr-baserte terapier og den etablerte langsiktige toksisiteten til enda nyere og for tiden foretrukne N(t)RTIer, spesielt nyre- og bentoksisitet av tenofovir og den omdiskuterte potensielle assosiasjonen med økt kardiovaskulær risiko for abakavir, som er beskrevet i noen kohortstudier. Studier som evaluerer N(t)RTI-sparende behandlingsstrategier øker dermed for å prøve å svare på de udekkede medisinske behovene til HIV-infiserte pasienter med metabolske komplikasjoner og økende risiko for hjerte- og karsykdommer eller nyresykdommer.
Disse studiene vil trenge å undersøke sikkerheten og effekten av disse alternative strategiene, og også evaluere deres mulige effekter på nyrefunksjon, bentetthet og risiko for tidlig osteoporose.
Atazanavir med ritonavir er en generelt godt tolerert lipidvennlig proteasehemmer med mild effekt på lipidmetabolismen selv når det kombineres med lavdose ritonavir, og er det eneste legemidlet som oppnådde en ikke-signifikant forskjell i virologisk effekt sammenlignet med efavirenz; som alle andre PIr-baserte regimer, ser det ut til at svikt i en atazanavir/ritonavir-inneholdende cART beskytter mot utvikling av medikamentresistensmutasjoner til både PI og ryggraden. Lamivudin er en godt tolerert NRTI som ikke viste noen signifikant toksisitet på kort og lang sikt, og sammen med dets analoge emtricitabin er det nå et foretrukket alternativ i de fleste av de store internasjonale behandlingsretningslinjene; den har en god CNS-penetrasjonsscore og dens eneste signaturresistensmutasjon (M184V) svekker den virale kondisjonen dypt og kompromitterer ikke fremtidige behandlingsalternativer.
Kombinasjonen av disse to legemidlene kan derfor være en attraktiv mulighet for behandlingsbytte hos stabilt virologisk undertrykte behandlingserfarne pasienter med toksisitetsrelaterte problemer. Resultatene av en tidligere planlagt 24 ukers interimsanalyse av en monosentrisk 48 ukers italiensk pilotstudie som evaluerte denne strategien hos 40 pasienter, har nylig blitt presentert på IAS-konferansen i Wien og viste ingen virologiske feil uten noen "blipp" og god tolerabilitet med en betydelig forbedring av nyrefunksjonen målt ved MDRD. Disse dataene ser veldig lovende ut og lar oss være trygge på å designe en randomisert studie for å bekrefte disse funnene.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Ancona, Italia, 60126
- Azienda Ospedaliero Universitaria - Ospedali Riuniti di Ancona Struttura Organizzativa Dipartimentale (S.O.D) Clinica di Malattie infettive
-
Brescia, Italia, 25123
- Azienda Ospedaliera Spedali Civili - Istituto di Malattie Infettive e Tropicali
-
Catania, Italia, 95122
- Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale di alta specializzazione Garibaldi di Catania - Istituto Malattie infettive
-
Genova, Italia, 16132
- Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - Clinica Malattie Infettive
-
Milano, Italia, 20127
- Ospedale San Raffaele
-
Milano, Italia, 20126
- A.O. Ospedale Niguarda Cà Granda - Malattie Infettive
-
Milano, Italia, 20157
- Ospedale Luigi Sacco di Milano - Malattie infettive I Divisione
-
Milano, Italia, 20157
- Ospedale Luigi Sacco di Milano Azienda ospedaliera e Polo Universitario - Dip. di Scienze Cliniche L. Sacco / Sez. Malattie Infettive
-
Palermo, Italia, 9127
- A.O. Universitaria Policlinico Paolo Giaccone di Palermo - Malattie Infettive
-
Perugia, Italia, 06129
- Ospedale S. Maria Della Misericordia
-
Roma, Italia, 00144
- IRCCS Istituto Dermatologico S. Gallicano (IFO) - UOC Dermatologia Infettiva
-
Roma, Italia, 00149
- I.N.M.I. L. Spallanzani I.R.C.C.S. - .O.C. Malattie Infettive e Tropicali IV Divisione
-
Roma, Italia, 00149
- I.N.M.I. L. Spallanzani I.R.C.C.S. - U.O.C. Infezioni Sistemiche e dell'Immunodepresso II Divisione
-
Roma, Italia, 00161
- Università' degli studi di Roma La Sapienza - Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali
-
Roma, Italia, 00168
- Università Cattolica del S. Cuore Policlinico Universitario A. Gemelli - Istituto di Clinica delle Malattie Infettive
-
Sassari, Italia, 07100
- Università degli studi di Sassari - Reparto Malattie Infettive
-
Torino, Italia, 10149
- Ospedale Amedeo di Savoia - Divisione A Malattie Infettive
-
Treviso, Italia, 31100
- Azienda ULSS 9 Treviso Ospedale S. Maria di Ca'Foncello - U.O. Malattie infettive
-
Verona, Italia, 37134
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona - U.O.C. Malattie infettive
-
-
Firenze
-
Bagno a Ripoli, Firenze, Italia, 50011
- Ospedale S. M. Annunziata - U.O. Malattie Infettive
-
-
Lecce
-
Galatina, Lecce, Italia, 73013
- P.O. "S. Caterina Novella" - UOC di Malattie Infettive
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- HIV-positive pasienter 18 år eller eldre som har skrevet under på et informert samtykkeskjema
- Allerede på cART, uten noen behandlingsavbrudd.
- Behandlet med et cART-regime som inneholder atazanavir boostet med ritonavir i minst 3 måneder
- Med full virologisk undertrykkelse (VL
- Med CD4-celletall >200 siden minst 6 måneder og uten opportunistiske infeksjoner eller andre AIDS-relaterte hendelser siden minst ett år før screening
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere virologisk svikt på et regime som inneholder lamivudin eller PI eller tidligere eksponering for suboptimale antiretrovirale regimer som inneholder lamivudin
- Pasienter med minst en enkelt viral load blip over 200 kopier/ml
- Pasienter med M184V eller større atazanavirresistensmutasjon ved tidligere genotypisk resistenstest (historisk genotype)
- Graviditet eller amming, planlagt graviditet på kort sikt
- Pasienter med HBsAg positiv kronisk HBV-infeksjon
- Pasienter som opplevde store toksisiteter relatert til noen av studiemedikamentene tidligere
- Pasienter med grad 4 laboratorieavvik ved baseline (ekskludert lipidprofil og plasma bilirubinkonsentrasjon).
- Pasienter med ikke-AIDS-relaterte sykdommer som etter legens vurdering kan sette pasientens overholdelse av studieprosedyrene i fare (dvs. Child-Pugh B eller høyere levercirrhose, aktive kreftformer under behandling ...).
- Pasienter behandlet med protonpumpehemmere eller annen samtidig medisinering med potensial for interaksjoner som reduserer eksponeringen for atazanavir
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Bytte om
Bytt til Atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg pluss lamivudin 300 mg
|
Lamivudin 300 mg 1 pille en gang daglig, atazanavir 300 mg 1 pille med ritonavir 100 mg 1 pille en gang daglig, tatt sammen oralt med et lett måltid
Andre navn:
|
|
Ingen inngripen: Fortsette
Fortsett Atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg med samme NRTI-ryggrad
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel pasienter med virusmengde < 50 kopier/ml
Tidsramme: i uke 48
|
Andel pasienter med virusbelastning < 50 kopier/ml ved uke 48 ved intention-to-treat med switch = feilanalyse
|
i uke 48
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Effekt og sikkerhet av atazanavir med ritonavir kombinert med lamivudin i behandling opplevde HIV-positive pasienter med full og stabil virologisk undertrykkelse
Tidsramme: 48 og 96 uker
|
48 og 96 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Studiestol: Mauro MM Moroni, MD, Università di Milano Direttore clinica Malattie infettive
- Studiestol: Pierluigi PZ Zoccolotti, MD, Università di Roma La Sapienza Dipartimento di Psicologia
- Studiestol: Stafano SV Vella, MD, Dipartimento del farmaco all'Istituto Superiore della Sanità
- Hovedetterforsker: Roberto RC Cauda, MD, Università Cattolica del S. Cuore Policlinico Universitario A. Gemelli
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Fabbiani M, Gagliardini R, Ciccarelli N, Quiros Roldan E, Latini A, d'Ettorre G, Antinori A, Castagna A, Orofino G, Francisci D, Chinello P, Madeddu G, Grima P, Rusconi S, Del Pin B, Lombardi F, D'Avino A, Foca E, Colafigli M, Cauda R, Di Giambenedetto S, De Luca A; ATLAS-M Study Group. Atazanavir/ritonavir with lamivudine as maintenance therapy in virologically suppressed HIV-infected patients: 96 week outcomes of a randomized trial. J Antimicrob Chemother. 2018 Jul 1;73(7):1955-1964. doi: 10.1093/jac/dky123.
- Di Giambenedetto S, Fabbiani M, Quiros Roldan E, Latini A, D'Ettorre G, Antinori A, Castagna A, Orofino G, Francisci D, Chinello P, Madeddu G, Grima P, Rusconi S, Di Pietro M, Mondi A, Ciccarelli N, Borghetti A, Foca E, Colafigli M, De Luca A, Cauda R; Atlas-M Study Group. Treatment simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine versus maintenance of atazanavir/ritonavir + two NRTIs in virologically suppressed HIV-1-infected patients: 48 week results from a randomized trial (ATLAS-M). J Antimicrob Chemother. 2017 Apr 1;72(4):1163-1171. doi: 10.1093/jac/dkw557.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- RNA-virusinfeksjoner
- Virussykdommer
- Infeksjoner
- Blodbårne infeksjoner
- Smittsomme sykdommer
- Seksuelt overførbare sykdommer, virale
- Seksuelt overførbare sykdommer
- Lentivirus infeksjoner
- Retroviridae-infeksjoner
- Immunologiske mangelsyndromer
- Sykdommer i immunsystemet
- Langsomme virussykdommer
- HIV-infeksjoner
- Ervervet immunsviktsyndrom
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Revers transkriptasehemmere
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Proteasehemmere
- Cytokrom P-450 CYP3A-hemmere
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- HIV-proteasehemmere
- Virale proteasehemmere
- Ritonavir
- Lamivudin
- Atazanavirsulfat
Andre studie-ID-numre
- ATLAS 2
- 2011-001060-21 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .