Evaluering av carotis IMT og aterogene risikofaktorer hos pasienter med cerebrotendinøs xanthomatosis (CTX)

Protokoll 09-2009 EVALUERING AV CAROTID IMT OG ATHEROGENE RISIKOFAKTORER HOS PASIENTER MED CEREBROTENDINØS XANTHOMATOSE

SAMMENDRAG Cerebrotendinøs xanthomatosis (CTX) er en sjelden sykdom karakterisert ved xanthomatøse lesjoner i mange vev, hovedsakelig i hjernen. Mutasjon i genet til sterol 27-hydroksylase - et enzym i gallesyresyntese forårsaker CTX. Den svekkede syntesen av chenodeoksykolsyre fra kolesterol resulterer i forhøyet plasma- og gallekolestanol.

Det naturlige forløpet av CTX er progressiv nevrologisk forverring fra barndom til voksen alder, noe som fører til diffus skade på det sentrale og perifere nervesystemet og til slutt til døden.

Kardiovaskulær involvering i CTX er sannsynligvis høy: forskjellige kliniske manifestasjoner av kardiovaskulær sykdom (CVD) ble rapportert hos 10,4 % av pasientene med CTX. Den nøyaktige mekanismen for aterosklerosen ved CTX er ukjent og kan være relatert til kolestanolakkumulering i det vaskulære subendotelrommet.

Abnormiteter i lipoproteinprofilen er ikke beskrevet i litteraturen, og kolesterolnivået er innenfor normale grenser ved CTX. Omfattende evaluering for CVD-risikofaktorer i CTX-pasientgruppen har ikke blitt utført bortsett fra et lite antall publikasjoner.

Målet med den foreslåtte studien er å evaluere risikoen for kardiovaskulær sykdom og 'aterogene' egenskaper ved serum ved CTX og å bestemme preklinisk aterosklerose. Studien vil inkludere en omfattende vurdering av lipoproteinprofil og måling av carotidarterie intima-media tykkelse (cIMT).

Lipid- og lipoproteinprofiler vil inkludere nye tester som direkte målinger av apolipoprotein A1,B,C2,C3 plasmanivåer, lipoprotein (a) nivåer, høysensitive C-reaktive proteinnivåer og PLAC test som måler nivåene av lipoproteinassosiert fosfolipase A2 -et vaskulært spesifikt inflammatorisk enzym som er involvert i dannelsen av aterosklerose.

Dette ville være det første forsøket på å gjennomføre en så omfattende evaluering i CTX-pasientgruppen.

Forskningsplan:

Studiedesign og metoder

Forsøkspersoner Studiepopulasjonen vil bestå av alle 17 CTX-diagnostiserte pasienter som vil bli rekruttert fra CTX-poliklinikken ved klinikken for Parkinsons sykdom og bevegelsesforstyrrelser i Sagol Neuroscience Center, ved Chaim Sheba Medical Center. Pasienter vil bli kontaktet på telefon og mail og bli invitert til å delta.

Kontrollgruppen vil bestå av friske individer som matcher alder og kjønn. Alle pasienter eller deres juridiske foresatte vil signere et informert samtykke.

Detaljert plan for studien

Alle studiedeltakere vil gjennomgå en evaluering som vil inkludere ett klinikkbesøk:

Besøk 1

• En detaljert medisinsk historie, inkludert demografiske data, tidligere medisinsk historie, røykehistorie, bruk av medisiner og familiehistorie med dyslipidemi og aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom.
• Fysisk undersøkelse inkludert høyde- og vektmålinger, blodtrykk, BMI, midje- og hofteomkrets.

• Blodprøver

  1. Fastende lipidprofil:

     Totalkolesterol, HDL-kolesterol, direkte LDL-kolesterol og triglyserider (TG)

  2. Apolipoprotein-profil:
  1. apolipoprotein A1
  2. apolipoprotein B
  3. apolipoprotein C2
  4. apolipoprotein C3

  c. lipoprotein (a) [Lp(a)] d. C-reaktivt protein -hsCRP e. Lipoprotein-assosiert fosfolipase A2 (Lp-PLA2) f. Apo E genotyping g. Plasma kolestanolnivå h. Fastende plasmaglukose og insulin

• 12-lednings elektrokardiogram (EKG)
• cIMT vurdering.

Metoder:

• Laboratoriestudier
• Blodprøver vil bli tatt etter faste over natten
• Totalt kolesterol, HDL-kolesterol og TG i plasma vil bli bestemt ved kolorimetriske enzymatiske prosedyrer (Olympus, Irland).
• Apolipoprotein A1, B, C2, C3 og Lp(a) serumkonsentrasjoner vil bli bestemt ved den immuno-turbidimetriske prosedyren. (Olympus, Irland).
• Direkte LDL- vil bli bestemt ved enzymatisk fargetest. (Olympus, Irland).
• HsCRP- vil bli bestemt ved turbidimetrisk immunoassay (Olympus, Irland)
• Lp-PLA2 (PLAC®-test) - PLAC-testen måler Lp-PLA2 (lipoproteinassosiert fosfolipase A2), et vaskulært spesifikt inflammatorisk enzym som er involvert i dannelsen av rupturutsatt plakk. Turbidimetrisk immunoassay for kvantitativ bestemmelse av Lp-PLA2 i humant plasma (diaDexus, Inc. CA .USA) Olympus AU 400 autoanalyzer vil bli brukt for alle de ovennevnte målingene.
• Apo E-genotyping- Apo E-genotyper av genomisk DNA fra blod vil bli bestemt ved en enkelt nukleotidprimerforlengelse Elisa-analyse. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israel)
• Plasmakolestanolnivå - vil bli målt ved høyytelses væskekromatografi med ultrafiolett deteksjon (Halperin et al, ref 10)
• Glukose - vil bli målt ved glukoseoksidasemetoden (Olympus AU2700, Hamburg, Tyskland).
• Insulin- vil bli målt ved en kjemiluminiscent immunometrisk metode (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA).
• EKG-12 elektrokardiogram vil bli utført. (Mac 1100, GE Medical Systems, Tyskland)

Carotisarterie Intima-media tykkelse: Pasienter vil gjennomgå en fargekodet dupleksundersøkelse av halskar ved bruk av en 10MHz lineær array-ultralyd (Hitachi Medical Corporation, Tokyo, Japan). IMT vil bli evaluert på de vanlige halspulsårene (CCA) over ≈1,5 cm proksimalt til strømningsdeleren, i henhold til standardiserte retningslinjer. Kort fortalt vil IMT måles på det tykkeste plakkfrie punktet på nær- og fjernveggene med et spesialdesignet dataprogram. CCA veggtykkelse vil bli definert som gjennomsnittet av maksimal veggtykkelse på nær- og fjernveggene bilateralt. Ultralydbilder av den distale 1 cm av den fjerneste veggen av hver felles halspulsåre vil bli tatt og sammenlignet med verdier fra et normativt datasett (alder og kjønn matchet). Gjennomsnittlige CIMT-verdier fra de fjerne veggene til høyre og venstre felles halspulsårer vil bli rapportert