Bewertung von Karotis-IMT und atherogenen Risikofaktoren bei Patienten mit zerebrotendinöser Xanthomatose (CTX)

Protokoll 09-2009 BEWERTUNG VON CAROTID IMT UND ATHEROGENEN RISIKOFAKTOREN BEI PATIENTEN MIT CEREBROTENDINÖSER XANTHOMATOSE

ZUSAMMENFASSUNG Die zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX) ist eine seltene Erkrankung, die durch xanthomatöse Läsionen in vielen Geweben, hauptsächlich im Gehirn, gekennzeichnet ist. Eine Mutation im Gen der Sterol-27-hydroxylase – ein Enzym bei der Gallensäuresynthese – verursacht CTX. Die gestörte Synthese von Chenodesoxycholsäure aus Cholesterin führt zu erhöhtem Plasma- und Gallencholestanol.

Der natürliche Verlauf von CTX ist eine fortschreitende neurologische Verschlechterung von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter, die zu einer diffusen Schädigung des zentralen und peripheren Nervensystems und schließlich zum Tod führt.

Die kardiovaskuläre Beteiligung bei CTX ist wahrscheinlich hoch: Bei 10,4 % der Patienten mit CTX wurden verschiedene klinische Manifestationen einer kardiovaskulären Erkrankung (CVD) berichtet. Der genaue Mechanismus der Arteriosklerose bei CTX ist unbekannt und kann mit der Ansammlung von Cholestanol im vaskulären subendothelialen Raum zusammenhängen.

Abnormalitäten im Lipoproteinprofil wurden in der Literatur nicht beschrieben, und die Cholesterinspiegel liegen bei CTX innerhalb normaler Grenzen. Abgesehen von einer kleinen Anzahl von Veröffentlichungen wurden keine umfassenden Untersuchungen zu kardiovaskulären Risikofaktoren in der CTX-Patientengruppe durchgeführt.

Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und „atherogene“ Eigenschaften des Serums bei CTX zu bewerten und präklinische Atherosklerose zu bestimmen. Die Studie wird eine umfassende Bewertung des Lipoproteinprofils und der Messung der Intima-Media-Dicke (cIMT) der Halsschlagader umfassen.

Lipid- und Lipoproteinprofile werden neuartige Tests wie direkte Messungen der Plasmaspiegel von Apolipoprotein A1, B, C2, C3, Lipoprotein (a)-Spiegel, hochempfindlicher C-reaktiver Proteinspiegel und PLAC-Test umfassen, der die Spiegel von Lipoprotein-assoziierter Phospholipase A2 misst -ein gefäßspezifisches Entzündungsenzym, das an der Bildung von Atherosklerose beteiligt ist.

Dies wäre der erste Versuch, eine so umfassende Auswertung in der Gruppe der CTX-Patienten durchzuführen.

Forschungsplan:

Studiendesign und Methoden

Probanden Die Studienpopulation besteht aus allen 17 CTX-diagnostizierten Patienten, die aus der CTX-Ambulanz der Klinik für Parkinson-Krankheit und Bewegungsstörungen im Sagol Neuroscience Center im Chaim Sheba Medical Center rekrutiert werden. Patienten werden telefonisch und per Mail kontaktiert und zur Teilnahme eingeladen.

Die Kontrollgruppe besteht aus alters- und geschlechtsangepassten gesunden Personen. Alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten unterschreiben eine Einverständniserklärung.

Detaillierter Plan der Studie

Alle Studienteilnehmer werden einer Bewertung unterzogen, die einen Klinikbesuch umfasst:

Besuch 1

• Eine detaillierte Krankengeschichte, einschließlich demografischer Daten, früherer Krankengeschichte, Rauchergeschichte, Einnahme von Medikamenten und Familiengeschichte von Dyslipidämie und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Körperliche Untersuchung mit Messung von Größe und Gewicht, Blutdruck, BMI, Taillen- und Hüftumfang.

• Blutproben

  1. Nüchternes Lipidprofil:

     Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, direktes LDL-Cholesterin und Triglyceride (TG)

  2. Apolipoprotein-Profil:
  1. Apolipoprotein A1
  2. Apolipoprotein B
  3. Apolipoprotein C2
  4. Apolipoprotein C3

  C. Lipoprotein (a) [Lp(a)] d. C-reaktives Protein -hsCRP e. Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) f. Apo E-Genotypisierung g. Plasmacholestanolspiegel h. Nüchtern-Plasmaglukose und Insulin

• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
• cIMT-Bewertung.

Methoden:

• Labor studien
• Blutproben werden nach einer nächtlichen Fastenzeit entnommen
• Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und TG im Plasma werden durch kolorimetrische enzymatische Verfahren bestimmt (Olympus, Irland).
• Die Serumkonzentrationen von Apolipoprotein A1, B, C2, C3 und Lp(a) werden durch das immunturbidimetrische Verfahren bestimmt . (Olympus, Irland).
• Direktes LDL- wird durch einen enzymatischen Farbtest bestimmt. (Olympus, Irland).
• HsCRP- wird durch turbidimetrischen Immunoassay bestimmt (Olympus, Irland)
• Lp-PLA2 (PLAC®-Test) – Der PLAC-Test misst Lp-PLA2 (Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2), ein gefäßspezifisches Entzündungsenzym, das an der Bildung von rissanfälliger Plaque beteiligt ist. Turbidimetrischer Immunoassay zur quantitativen Bestimmung von Lp-PLA2 in Humanplasma (diaDexus, Inc. CA .USA) Der Olympus AU 400 Autoanalyzer wird für alle oben erwähnten Messungen verwendet.
• Apo E-Genotypisierung – Apo E-Genotypen genomischer DNA aus Blut werden durch einen Einzelnukleotid-Primerverlängerungs-ELISA-Assay bestimmt. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israel)
• Plasmacholestanolspiegel – wird durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit UV-Detektion gemessen (Halperin et al., Ref. 10)
• Glucose – wird durch das Glucoseoxidase-Verfahren (Olympus AU2700, Hamburg, Deutschland) gemessen.
• Insulin – wird durch ein Chemilumineszenz-Immunometrieverfahren (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) gemessen.
• EKG-12-Kanal-Elektrokardiogramm wird durchgeführt. (Mac 1100, GE medizinische Systeme, Deutschland)

Halsschlagader Intima-Media-Dicke: Die Patienten werden einer farbcodierten Duplex-Untersuchung der Halsgefäße unter Verwendung eines linearen 10-MHz-Ultraschallfelds (Hitachi Medical Corporation, Tokio, Japan) unterzogen. Die IMT wird gemäß standardisierter Richtlinien an den gemeinsamen Halsschlagadern (CCAs) über ≈1,5 cm proximal zum Flussteiler bewertet. Kurz gesagt, IMT wird an der dicksten Plaque-freien Stelle an der nahen und fernen Wand mit einem speziell entwickelten Computerprogramm gemessen. Die CCA-Wanddicke wird als Mittelwert der maximalen Wanddicke der nahen und fernen Wände auf beiden Seiten definiert. Ultraschallbilder der distalen 1 cm der entfernten Wand jeder gemeinsamen Halsschlagader werden erhalten und mit Werten aus einem normativen Datensatz (alters- und geschlechtsangepasst) verglichen. Mittlere CIMT-Werte von den entfernten Wänden der rechten und linken Halsschlagader werden berichtet