Avaliação do EMI carotídeo e dos fatores de risco aterogênicos em pacientes com xantomatose cerebrotendínea (CTX)

Protocolo 09-2009 AVALIAÇÃO DE IMT CARÓTIDA E FATORES DE RISCO ATEROGÊNICOS EM PACIENTES COM XANTOMATOSE CEREBROTENDINOSA

RESUMO A xantomatose cerebrotendínea (CTX) é uma doença rara caracterizada por lesões xantomatosas em diversos tecidos, principalmente no cérebro. A mutação no gene da enzima esterol 27-hidroxilase, uma enzima na síntese de ácidos biliares, causa CTX. A síntese prejudicada de ácido quenodesoxicólico a partir do colesterol resulta em níveis elevados de colesterol plasmático e biliar.

O curso natural da CTX é a deterioração neurológica progressiva desde a infância até a idade adulta, levando a danos difusos dos sistemas nervoso central e periférico e, eventualmente, à morte.

O envolvimento cardiovascular na CTX é provavelmente alto: diferentes manifestações clínicas de doença cardiovascular (DCV) foram relatadas em 10,4% dos pacientes com CTX. O mecanismo preciso da aterosclerose na CTX é desconhecido e pode estar relacionado ao acúmulo de colestanol no espaço subendotelial vascular.

Anormalidades no perfil das lipoproteínas não foram descritas na literatura, e os níveis de colesterol estão dentro dos limites da normalidade no CTX. Extensas avaliações para fatores de risco de DCV no grupo de pacientes com CTX não foram realizadas além de um pequeno número de publicações.

O objetivo do estudo proposto é avaliar o risco de doença cardiovascular e características 'aterogênicas' do soro em CTX e determinar a aterosclerose pré-clínica. O estudo incluirá uma extensa avaliação do perfil de lipoproteínas e medição da espessura média-intimal da artéria carótida (cIMT).

Os perfis de lipídios e lipoproteínas incluirão novos testes, como medições diretas dos níveis plasmáticos de apolipoproteína A1,B,C2,C3, níveis de lipoproteína (a), níveis altamente sensíveis de proteína C-reativa e teste PLAC que mede os níveis de fosfolipase A2 associada à lipoproteína -uma enzima inflamatória específica vascular implicada na formação de aterosclerose.

Esta seria a primeira tentativa de realizar uma avaliação tão extensa no grupo de pacientes com CTX.

Plano de pesquisa:

Projeto de estudo e métodos

Indivíduos A população do estudo será composta por todos os 17 pacientes diagnosticados com CTX que serão recrutados no ambulatório de CTX na clínica de doença de Parkinson e distúrbios do movimento no Sagol Neuroscience Center, no Chaim Sheba Medical Center. Os pacientes serão contatados por telefone e por correio e convidados a participar.

O grupo controle consistirá de indivíduos saudáveis ​​pareados por sexo e idade. Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais assinarão um termo de consentimento informado.

Plano Detalhado do Estudo

Todos os participantes do estudo passarão por uma avaliação que incluirá uma visita clínica:

Visita 1

• Uma história médica detalhada, incluindo dados demográficos, história médica pregressa, história de tabagismo, uso de medicamentos e história familiar de dislipidemia e doença cardiovascular aterosclerótica.
• Exame físico, incluindo medidas de altura e peso, pressão arterial, IMC, circunferência da cintura e do quadril.

• Amostras de sangue

  1. Perfil lipídico em jejum:

     Colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol direto e Triglicerídeos (TG)

  2. Perfil de apolipoproteína:
  1. apolipoproteína A1
  2. apolipoproteína B
  3. apolipoproteína C2
  4. apolipoproteína C3

  c. lipoproteína (a) [Lp(a)] d. Proteína C-Reativa -hsCRP e. Fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2) f. Genotipagem Apo E g. Nível plasmático de colestanol h. Glicemia e Insulina em Jejum

• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações
• avaliação cIMT.

Métodos:

• Estudos laboratoriais
• Amostras de sangue serão coletadas após um jejum noturno
• Colesterol total, HDL-colesterol e TG no plasma serão determinados por procedimentos enzimáticos colorimétricos (Olympus, Irlanda).
• As concentrações séricas das apolipoproteínas A1, B, C2, C3 e Lp(a) serão determinadas pelo procedimento imunoturbidimétrico. (Olympus, Irlanda).
• O LDL-direto será determinado pelo teste enzimático de coloração. (Olympus, Irlanda).
• HsCRP- será determinado por imunoensaio turbidimétrico (Olympus, Irlanda)
• Lp-PLA2 (Teste PLAC®) - O Teste PLAC mede a Lp-PLA2 (fosfolipase A2 associada à lipoproteína), uma enzima inflamatória vascular específica implicada na formação de placas propensas à ruptura. Imunoensaio turbidimétrico para a determinação quantitativa de Lp-PLA2 em plasma humano (diaDexus, Inc. CA .USA) O analisador automático Olympus AU 400 será usado para todas as medições acima mencionadas.
• Genotipagem de Apo E - Os genótipos de Apo E do DNA genômico do sangue serão determinados por um ensaio Elisa de extensão de iniciador de nucleotídeo único. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israel)
• O nível de colestanol no plasma será medido por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção ultravioleta (Halperin et al , ref 10 )
• A glicose será dosada pelo método da glicose oxidase (Olympus AU2700, Hamburgo, Alemanha).
• A insulina será medida por um método imunométrico quimioluminescente (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA).
• Eletrocardiograma de derivação ECG-12 será feito. (Mac 1100, GE medical systems, Alemanha)

Espessura média-intimal da artéria carótida: Os pacientes serão submetidos a um exame duplex codificado por cores dos vasos do pescoço usando um ultrassom linear de 10MHz (Hitachi Medical Corporation, Tóquio, Japão). O IMT será avaliado nas artérias carótidas comuns (CCAs) em ≈1,5 cm proximal ao divisor de fluxo, de acordo com as diretrizes padronizadas. Em resumo, o IMT será medido no ponto livre de placa mais espesso nas paredes próximas e distantes com um programa de computador especialmente projetado. A espessura da parede CCA será definida como a média da espessura máxima da parede das paredes próximas e distantes bilateralmente. Imagens de ultrassom do 1 cm distal da parede oposta de cada artéria carótida comum serão obtidas e comparadas com valores de um conjunto de dados normativos (idade e sexo pareados). Os valores médios de CIMT das paredes distantes das artérias carótidas comuns direita e esquerda serão relatados