Evaluatie van carotis-IMT en atherogene risicofactoren bij patiënten met cerebrotendineuze xanthomatose (CTX)

Protocol 09-2009 EVALUATIE VAN CAROTID IMT EN ATHEROGENE RISICOFACTOREN BIJ PATIËNTEN MET CEREBROTENDINEUZE XANTHOMATOSE

SAMENVATTING Cerebrotendineuze xanthomatose (CTX) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door xanthomateuze laesies in veel weefsels, voornamelijk in de hersenen. Mutatie in het gen van sterol 27-hydroxylase, een enzym in de galzuursynthese, veroorzaakt CTX. De verstoorde synthese van chenodeoxycholzuur uit cholesterol resulteert in verhoogd plasma- en galcholestanol.

Het natuurlijke beloop van CTX is een progressieve neurologische achteruitgang van kindertijd tot volwassenheid, leidend tot diffuse schade aan het centrale en perifere zenuwstelsel en uiteindelijk tot de dood.

Cardiovasculaire betrokkenheid bij CTX is waarschijnlijk hoog: verschillende klinische manifestaties van cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) werden gemeld bij 10,4% van de patiënten met CTX. Het precieze mechanisme van atherosclerose bij CTX is onbekend en kan verband houden met accumulatie van cholestanol in de vasculaire subendotheliale ruimte.

Afwijkingen in het lipoproteïneprofiel werden niet beschreven in de literatuur, en de cholesterolwaarden liggen binnen normale grenzen bij CTX. Uitgebreide evaluatie van CVD-risicofactoren in de CTX-patiëntengroep is niet uitgevoerd, afgezien van een klein aantal publicaties.

Het doel van de voorgestelde studie is om het risico op hart- en vaatziekten en 'atherogene' kenmerken van het serum in CTX te evalueren en om preklinische atherosclerose te bepalen. De studie omvat een uitgebreide beoordeling van het lipoproteïneprofiel en meting van de intima-mediadikte (cIMT) van de halsslagader.

Lipiden- en lipoproteïneprofielen omvatten nieuwe tests zoals directe metingen van apolipoproteïne A1,B,C2,C3-plasmaspiegels, lipoproteïne (a)-niveaus, zeer gevoelige C-reactieve proteïneniveaus en PLAC-test die de niveaus van lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2 meet - een vaatspecifiek inflammatoir enzym dat betrokken is bij de vorming van atherosclerose.

Dit zou de eerste poging zijn om zo'n uitgebreide evaluatie uit te voeren in de CTX-patiëntengroep.

Onderzoeksplan:

Studie ontwerp en methoden

Onderwerpen De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit alle 17 CTX-gediagnosticeerde patiënten die zullen worden gerekruteerd uit de CTX-polikliniek van de Parkinson-kliniek voor ziekte en bewegingsstoornissen in het Sagol Neuroscience Center, in het Chaim Sheba Medical Center. Patiënten worden telefonisch en per mail benaderd en uitgenodigd om deel te nemen.

De controlegroep zal bestaan ​​uit gezonde personen die qua leeftijd en geslacht overeenkomen. Alle patiënten of hun wettelijke voogden ondertekenen een geïnformeerde toestemming.

Gedetailleerd plan van de studie

Alle deelnemers aan de studie ondergaan een evaluatie die één bezoek aan de kliniek omvat:

Bezoek 1

• Een gedetailleerde medische geschiedenis, inclusief demografische gegevens, medische geschiedenis in het verleden, geschiedenis van roken, gebruik van medicijnen en familiegeschiedenis van dyslipidemie en atherosclerotische hart- en vaatziekten.
• Lichamelijk onderzoek inclusief lengte- en gewichtsmetingen, bloeddruk, BMI, taille- en heupomtrek.

• Bloedstalen

  1. Vasten Lipidenprofiel:

     Totaal cholesterol, HDL-cholesterol, direct LDL-cholesterol en triglyceriden (TG)

  2. Apolipoproteïne profiel:
  1. apolipoproteïne A1
  2. apolipoproteïne B
  3. apolipoproteïne C2
  4. apolipoproteïne C3

  C. lipoproteïne (a) [Lp(a)] d. C-reactief proteïne -hsCRP e. Lipoproteïne-geassocieerd fosfolipase A2 (Lp-PLA2) f. Apo E genotypering g. Cholestanolgehalte in het plasma h. Nuchtere plasmaglucose en insuline

• 12 afleidingen elektrocardiogram (ECG)
• cIMT-beoordeling.

methoden:

• Laboratorium studies
• Bloedmonsters worden genomen na een nacht vasten
• Totaal cholesterol, HDL-cholesterol en TG in plasma zullen worden bepaald door middel van colorimetrische enzymatische procedures (Olympus, Ierland).
• De serumconcentraties van apolipoproteïne A1, B, C2, C3 en Lp(a) zullen worden bepaald door middel van de immunoturbidimetrische procedure. (Olympus, Ierland).
• Direct LDL- wordt bepaald door middel van een enzymatische kleurtest. (Olympus, Ierland).
• HsCRP- zal worden bepaald door middel van turbidimetrische immunoassay (Olympus, Ierland)
• Lp-PLA2 (PLAC®-test) - De PLAC-test meet Lp-PLA2 (lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2), een vaatspecifiek ontstekingsenzym dat betrokken is bij de vorming van scheurgevoelige plaque. Turbidimetrische immunoassay voor de kwantitatieve bepaling van Lp-PLA2 in humaan plasma (diaDexus, Inc. CA .USA) De Olympus AU 400 autoanalyzer wordt gebruikt voor alle bovengenoemde metingen.
• Apo E-genotypering - Apo E-genotypes van genomisch DNA uit bloed zullen worden bepaald door middel van een enkele nucleotide primerextensie Elisa-assay. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israël)
• Plasmacholestanolniveau - zal worden gemeten door middel van krachtige vloeistofchromatografie met ultraviolette detectie (Halperin et al, ref 10)
• Glucose - wordt gemeten met de glucose-oxidasemethode (Olympus AU2700, Hamburg, Duitsland).
• Insuline wordt gemeten met een chemiluminescente immunometrische methode (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA).
• Er wordt een ECG-12-lead-elektrocardiogram gemaakt. (Mac 1100, GE medische systemen, Duitsland)

Dikte van de halsslagader Intima-media: patiënten ondergaan een kleurgecodeerd duplexonderzoek van nekvaten met behulp van een 10 MHz lineaire array-echografie (Hitachi Medical Corporation, Tokio, Japan). IMT zal worden geëvalueerd op de gemeenschappelijke halsslagaders (CCA's) over ≈1,5 cm proximaal van de stroomverdeler, volgens gestandaardiseerde richtlijnen. In het kort, IMT wordt gemeten op het dikste plaquevrije punt op de nabije en verre muren met een speciaal ontworpen computerprogramma. De CCA-wanddikte wordt gedefinieerd als het gemiddelde van de maximale wanddikte van de nabije en verre wanden bilateraal. Echografiebeelden van de distale 1 cm van de verste wand van elke gemeenschappelijke halsslagader zullen worden verkregen en vergeleken met waarden uit een normatieve dataset (leeftijd en geslacht komen overeen). Gemiddelde CIMT-waarden van de verre wanden van de rechter en linker gemeenschappelijke halsslagaders zullen worden gerapporteerd