Evaluación del GIM carotídeo y factores de riesgo aterogénicos en pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa (CTX)

Protocolo 09-2009 EVALUACIÓN DEL GIM CAROTÍDEO Y FACTORES DE RIESGO ATEROGÉNICO EN PACIENTES CON XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA

RESUMEN La xantomatosis cerebrotendinosa (TXC) es una enfermedad rara caracterizada por lesiones xantomatosas en muchos tejidos, principalmente en el cerebro. La mutación en el gen de la esterol 27-hidroxilasa, una enzima en la síntesis de ácidos biliares, causa CTX. La síntesis alterada de ácido quenodesoxicólico a partir del colesterol da como resultado niveles elevados de colestanol plasmático y biliar.

El curso natural de la CTX es un deterioro neurológico progresivo desde la infancia hasta la edad adulta que conduce a un daño difuso de los sistemas nerviosos central y periférico y finalmente a la muerte.

La afectación cardiovascular en el CTX es probablemente alta: se reportaron diferentes manifestaciones clínicas de enfermedad cardiovascular (ECV) en el 10,4% de los pacientes con CTX. Se desconoce el mecanismo preciso de la aterosclerosis en CTX y puede estar relacionado con la acumulación de colestanol en el espacio subendotelial vascular.

Las anormalidades en el perfil de lipoproteínas no fueron descritas en la literatura y los niveles de colesterol están dentro de los límites normales en CTX. No se ha realizado una evaluación exhaustiva de los factores de riesgo de ECV en el grupo de pacientes con CTX, aparte de un pequeño número de publicaciones.

El objetivo del estudio propuesto es evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular y las características 'aterogénicas' del suero en CTX y determinar la aterosclerosis preclínica. El estudio incluirá una evaluación exhaustiva del perfil de lipoproteínas y la medición del grosor íntima-media de la arteria carótida (cIMT).

Los perfiles de lípidos y lipoproteínas incluirán pruebas novedosas como mediciones directas de los niveles plasmáticos de apolipoproteína A1, B, C2, C3, niveles de lipoproteína (a), niveles de proteína C reactiva altamente sensible y la prueba PLAC que mide los niveles de fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas. -una enzima inflamatoria vascular específica implicada en la formación de aterosclerosis.

Este sería el primer intento de realizar una evaluación tan extensa en el grupo de pacientes con CTX.

Plan de investigación:

Diseño y métodos del estudio

Sujetos La población del estudio estará compuesta por los 17 pacientes diagnosticados con CTX que serán reclutados de la clínica ambulatoria de CTX en la Clínica de trastornos del movimiento y enfermedad de Parkinson en el Centro de Neurociencia Sagol, en el Centro Médico Chaim Sheba. Los pacientes serán contactados por teléfono y por correo y serán invitados a participar.

El grupo de control consistirá en individuos sanos de la misma edad y sexo. Todos los pacientes o sus tutores legales firmarán un consentimiento informado.

Plan Detallado del Estudio

Todos los participantes del estudio se someterán a una evaluación que incluirá una visita a la clínica:

Visita 1

• Un historial médico detallado, que incluye datos demográficos, historial médico anterior, historial de tabaquismo, uso de medicamentos y antecedentes familiares de dislipidemia y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
• Examen físico que incluye medidas de altura y peso, presión arterial, IMC, circunferencia de cintura y cadera.

• Muestras de sangre

  1. Perfil lipídico en ayunas:

     Colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL directo y triglicéridos (TG)

  2. Perfil de apolipoproteínas:
  1. apolipoproteína A1
  2. apolipoproteína B
  3. apolipoproteína C2
  4. apolipoproteína C3

  C. lipoproteína (a) [Lp(a)] d. Proteína C reactiva -hsCRP e. Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) f. Genotipado de Apo E g. Nivel de colestanol en plasma h. Insulina y glucosa plasmática en ayunas

• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
• evaluación cIMT.

Métodos:

• Estudios de laboratorio
• Se tomarán muestras de sangre después de un ayuno nocturno.
• El colesterol total, el colesterol HDL y los TG en plasma se determinarán mediante procedimientos enzimáticos colorimétricos (Olympus, Irlanda).
• Las concentraciones séricas de apolipoproteína A1, B, C2, C3 y Lp(a) se determinarán mediante el procedimiento inmunoturbidimétrico. (Olimpo, Irlanda).
• El LDL directo se determinará mediante una prueba de color enzimática. (Olimpo, Irlanda).
• HsCRP- se determinará mediante inmunoensayo turbidimétrico (Olympus, Irlanda)
• Lp-PLA2 (Prueba PLAC®) - La prueba PLAC mide Lp-PLA2 (fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína), una enzima inflamatoria vascular específica implicada en la formación de placa propensa a la ruptura. Inmunoensayo turbidimétrico para la determinación cuantitativa de Lp-PLA2 en plasma humano (diaDexus, Inc. CA .USA) Para todas las mediciones mencionadas se utilizará el autoanalizador Olympus AU 400.
• Genotipado de Apo E: los genotipos de Apo E del ADN genómico de la sangre se determinarán mediante un ensayo Elisa de extensión de cebador de un solo nucleótido. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israel)
• Nivel de colestanol en plasma: se medirá mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta (Halperin et al , ref 10 )
• La glucosa se medirá por el método de la glucosa oxidasa (Olympus AU2700, Hamburgo, Alemania).
• La insulina se medirá mediante un método inmunométrico quimioluminiscente (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, CA).
• Se realizará un electrocardiograma de ECG-12 derivaciones. (Mac 1100, GE medical systems, Alemania)

Espesor íntima-media de la arteria carótida: los pacientes se someterán a un examen dúplex codificado por colores de los vasos del cuello utilizando un ultrasonido de matriz lineal de 10 MHz (Hitachi medical corporation, Tokio, Japón). El IMT se evaluará en las arterias carótidas comunes (CCA) a más de ≈1,5 cm proximales al divisor de flujo, de acuerdo con las pautas estandarizadas. En resumen, el IMT se medirá en el punto libre de placa más grueso en las paredes cercanas y lejanas con un programa informático especialmente diseñado. El espesor de pared del CCA se definirá como la media del espesor de pared máximo de las paredes cercanas y lejanas bilateralmente. Se obtendrán imágenes de ultrasonido de 1 cm distal de la pared lejana de cada arteria carótida común y se compararán con los valores de un conjunto de datos normativo (edad y sexo coincidentes). Se informarán los valores medios de CIMT de las paredes opuestas de las arterias carótidas comunes derecha e izquierda.