Valutazione dell'IMT carotideo e dei fattori di rischio aterogenico nei pazienti con xantomatosi cerebrotendinea (CTX)

Protocollo 09-2009 VALUTAZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO CAROTIDEO IMT E ATEROGENICO IN PAZIENTI AFFETTI DA XANTOMATOSI CEREBROTENDINOSA

RIASSUNTO La xantomatosi cerebrotendinea (CTX) è una malattia rara caratterizzata da lesioni xantomatose in molti tessuti, principalmente nel cervello. La mutazione nel gene dello sterolo 27-idrossilasi, un enzima nella sintesi degli acidi biliari, causa la CTX. L'alterata sintesi dell'acido chenodesossicolico dal colesterolo determina un aumento del colestanolo plasmatico e biliare.

Il decorso naturale della CTX è un progressivo deterioramento neurologico dall'infanzia all'età adulta, che porta a un danno diffuso del sistema nervoso centrale e periferico e infine alla morte.

Il coinvolgimento cardiovascolare nella CTX è probabilmente elevato: diverse manifestazioni cliniche di malattia cardiovascolare (CVD) sono state riportate nel 10,4% dei pazienti con CTX. Il meccanismo preciso dell'aterosclerosi nella CTX è sconosciuto e potrebbe essere correlato all'accumulo di colestanolo nello spazio subendoteliale vascolare.

Le anomalie nel profilo delle lipoproteine ​​non sono state descritte in letteratura e i livelli di colesterolo sono entro i limiti normali in CTX. Non è stata condotta un'ampia valutazione dei fattori di rischio CVD nel gruppo di pazienti CTX, a parte un piccolo numero di pubblicazioni.

Lo scopo dello studio proposto è valutare il rischio di malattie cardiovascolari e le caratteristiche "aterogeniche" del siero in CTX e determinare l'aterosclerosi preclinica. Lo studio includerà un'ampia valutazione del profilo lipoproteico e della misurazione dello spessore intima-media dell'arteria carotidea (cIMT).

I profili lipidici e lipoproteici includeranno nuovi test come misurazioni dirette dei livelli plasmatici di apolipoproteina A1, B, C2, C3, livelli di lipoproteina (a), livelli di proteina C-reattiva altamente sensibile e test PLAC che misura i livelli di fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine -un enzima infiammatorio vascolare specifico implicato nella formazione dell'aterosclerosi.

Questo sarebbe il primo tentativo di condurre una valutazione così ampia nel gruppo di pazienti CTX.

Piano di ricerca:

Progettazione e metodi dello studio

Soggetti La popolazione dello studio sarà costituita da tutti i 17 pazienti con diagnosi di CTX che saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale CTX presso la clinica per la malattia di Parkinson e i disturbi del movimento nel Sagol Neuroscience Center, presso il Chaim Sheba Medical Center. I pazienti saranno contattati telefonicamente e via mail e invitati a partecipare.

Il gruppo di controllo sarà composto da individui sani abbinati per età e sesso. Tutti i pazienti o i loro tutori legali firmeranno un consenso informato.

Piano dettagliato dello studio

Tutti i partecipanti allo studio saranno sottoposti a una valutazione che includerà una visita clinica:

Visita 1

• Una storia medica dettagliata, compresi i dati demografici, la storia medica passata, la storia del fumo, l'uso di farmaci e la storia familiare di dislipidemia e malattia cardiovascolare aterosclerotica.
• Esame fisico comprese misurazioni di altezza e peso, pressione sanguigna, BMI, circonferenza della vita e dell'anca.

• Campioni di sangue

  1. Profilo lipidico a digiuno:

     Colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL diretto e trigliceridi (TG)

  2. Profilo dell'apolipoproteina:
  1. apolipoproteina A1
  2. apolipoproteina B
  3. apolipoproteina C2
  4. apolipoproteina C3

  C. lipoproteina (a) [Lp(a)] d. Proteina C-reattiva -hsCRP e. Fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine ​​(Lp-PLA2) f. Genotipizzazione di Apo E g. Livello plasmatico di colestanolo h. Glicemia plasmatica a digiuno e Insulina

• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)
• valutazione cIMT.

Metodi:

• Studi di laboratorio
• I campioni di sangue verranno prelevati dopo un digiuno notturno
• Il colesterolo totale, il colesterolo HDL ei TG nel plasma saranno determinati mediante procedure enzimatiche colorimetriche (Olympus, Irlanda).
• Le concentrazioni sieriche delle apolipoproteine ​​A1, B, C2, C3 e Lp(a) saranno determinate mediante procedura immuno-turbidimetrica. (Olimpo, Irlanda).
• LDL diretto sarà determinato mediante test enzimatico del colore. (Olimpo, Irlanda).
• HsCRP- sarà determinata mediante immunodosaggio turbidimetrico (Olympus, Irlanda)
• Lp-PLA2 (test PLAC®) - Il test PLAC misura la Lp-PLA2 (fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine), un enzima infiammatorio vascolare specifico implicato nella formazione della placca soggetta a rottura. Immunodosaggio turbidimetrico per la determinazione quantitativa di Lp-PLA2 nel plasma umano (diaDexus, Inc. CA .USA) L'autoanalizzatore Olympus AU 400 verrà utilizzato per tutte le misurazioni sopra menzionate.
• Genotipizzazione dell'Apo E - I genotipi dell'Apo E del DNA genomico del sangue saranno determinati mediante un saggio Elisa di estensione del primer a singolo nucleotide. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israele)
• Il livello plasmatico di colestanolo sarà misurato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento ultravioletto (Halperin et al, ref 10)
• Il glucosio sarà misurato con il metodo della glucosio ossidasi (Olympus AU2700, Amburgo, Germania).
• L'insulina sarà misurata con un metodo immunometrico chemiluminescente (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA).
• Verrà eseguito l'elettrocardiogramma della derivazione ECG-12. (Mac 1100, sistemi medici GE, Germania)

Arteria carotidea Spessore intima-media: i pazienti verranno sottoposti a un esame duplex codificato a colori dei vasi del collo utilizzando un ultrasuono lineare da 10 MHz (Hitachi medical corporation, Tokyo, Giappone). L'IMT sarà valutato sulle arterie carotidi comuni (CCA) oltre ≈1.5 cm prossimalmente al divisore di flusso, secondo linee guida standardizzate. In breve, l'IMT verrà misurato nel punto più spesso privo di placca sulle pareti vicine e lontane con un programma per computer appositamente progettato. Lo spessore della parete CCA sarà definito come la media dello spessore massimo della parete delle pareti vicine e lontane bilateralmente. Saranno ottenute immagini ecografiche del 1 cm distale della parete distale di ciascuna arteria carotide comune e confrontate con i valori di un set di dati normativi (età e sesso abbinati). Verranno riportati i valori medi CIMT dalle pareti lontane delle arterie carotidi comuni destra e sinistra