Utvärdering av carotis IMT och aterogena riskfaktorer hos patienter med cerebrotendinös xanthomatosis (CTX)

Protokoll 09-2009 UTVÄRDERING AV CAROTID IMT OCH ATHEROGENA RISKFAKTORER HOS PATIENTER MED CEREBROTENDIN XANTOMATOS

ABSTRAKT Cerebrotendinös xanthomatosis (CTX) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av xantomatösa lesioner i många vävnader, främst i hjärnan. Mutation i genen för sterol 27-hydroxylas - ett enzym i gallsyrasyntesen orsakar CTX. Den försämrade syntesen av chenodeoxicholsyra från kolesterol resulterar i förhöjd plasma- och gallkolestanol.

Det naturliga förloppet av CTX är progressiv neurologisk försämring från barndomen till vuxen ålder, vilket leder till diffus skada på det centrala och perifera nervsystemet och så småningom till döden.

Kardiovaskulär inblandning i CTX är troligen hög: olika kliniska manifestationer av kardiovaskulär sjukdom (CVD) rapporterades hos 10,4 % av patienterna med CTX. Den exakta mekanismen för ateroskleros vid CTX är okänd och kan vara relaterad till kolestanolackumulering i det vaskulära subendoteliala utrymmet.

Abnormiteter i lipoproteinprofilen beskrevs inte i litteraturen och kolesterolnivåerna ligger inom normala gränser vid CTX. Omfattande utvärdering för CVD-riskfaktorer i CTX-patientgruppen har inte utförts förutom ett litet antal publikationer.

Syftet med den föreslagna studien är att utvärdera risken för hjärt-kärlsjukdom och "aterogena" egenskaper hos serum vid CTX och att fastställa preklinisk ateroskleros. Studien kommer att omfatta en omfattande bedömning av lipoproteinprofil och mätning av carotis intima-media thickness (cIMT).

Lipid- och lipoproteinprofiler kommer att inkludera nya tester som direkta mätningar av apolipoprotein A1,B,C2,C3 plasmanivåer, lipoprotein (a) nivåer, högkänsliga C-reaktiva proteinnivåer och PLAC test som mäter nivåerna av lipoproteinassocierat fosfolipas A2 -ett vaskulärt specifikt inflammatoriskt enzym som är inblandat i bildandet av åderförkalkning.

Detta skulle vara det första försöket att genomföra en så omfattande utvärdering i CTX-patientgruppen.

Forskningsplan:

Studiedesign och metoder

Ämnen Studiepopulationen kommer att utgöra av alla 17 CTX-diagnostiserade patienter som kommer att rekryteras från CTX-polikliniken vid kliniken för Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar i Sagol Neuroscience Center, vid Chaim Sheba Medical Center. Patienterna kommer att kontaktas per telefon och per post och uppmanas att delta.

Kontrollgruppen kommer att bestå av ålders- och könsmatchade friska individer. Alla patienter eller deras vårdnadshavare kommer att underteckna ett informerat samtycke.

Detaljerad plan för studien

Alla studiedeltagare kommer att genomgå en utvärdering som kommer att inkludera ett klinikbesök:

Besök 1

• En detaljerad medicinsk historia, inklusive demografiska data, tidigare medicinsk historia, rökhistoria, användning av mediciner och familjehistoria av dyslipidemi och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
• Fysisk undersökning inklusive längd- och viktmått, blodtryck, BMI, midje- och höftomkrets.

• Blodprover

  1. Fastande lipidprofil:

     Totalkolesterol, HDL-kolesterol, direkt LDL-kolesterol och triglycerider (TG)

  2. Apolipoproteinprofil:
  1. apolipoprotein A1
  2. apolipoprotein B
  3. apolipoprotein C2
  4. apolipoprotein C3

  c. lipoprotein (a) [Lp(a)] d. C-reaktivt protein -hsCRP e. Lipoproteinassocierat fosfolipas A2 (Lp-PLA2) f. Apo E genotypning g. Plasma kolestanolnivå h. Fastande plasmaglukos och insulin

• 12-leds elektrokardiogram (EKG)
• cIMT-bedömning.

Metoder:

• Laboratoriestudier
• Blodprover tas efter en natts fasta
• Totalt kolesterol, HDL-kolesterol och TG i plasma kommer att bestämmas genom kolorimetriska enzymatiska procedurer (Olympus, Irland).
• Apolipoprotein A1, B, C2, C3 och Lp(a) serumkoncentrationer kommer att bestämmas genom den immunoturbidimetriska proceduren. (Olympus, Irland).
• Direkt LDL- kommer att bestämmas genom enzymatisk färgtest. (Olympus, Irland).
• HsCRP- kommer att bestämmas med turbidimetrisk immunanalys (Olympus, Irland)
• Lp-PLA2 (PLAC®-test) - PLAC-testet mäter Lp-PLA2 (lipoproteinassocierat fosfolipas A2), ett vaskulärt specifikt inflammatoriskt enzym som är inblandat i bildandet av bristningsbenägen plack. Turbidimetrisk immunanalys för kvantitativ bestämning av Lp-PLA2 i humant plasma (diaDexus, Inc. CA .USA) Olympus AU 400 autoanalysator kommer att användas för alla ovan nämnda mätningar.
• Apo E-genotypning – Apo E-genotyper av genomiskt DNA från blod kommer att bestämmas med en Elisa-analys för förlängning av en nukleotidprimer. (Pronto Diagnostics, Tel Aviv, Israel)
• Plasmakolestanolnivå - kommer att mätas med högpresterande vätskekromatografi med ultraviolett detektion (Halperin et al, ref 10)
• Glukos - kommer att mätas med glukosoxidasmetoden (Olympus AU2700, Hamburg, Tyskland).
• Insulin- kommer att mätas med en kemiluminiscent immunometrisk metod (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA).
• EKG-12 elektrokardiogram kommer att göras. (Mac 1100, GE Medical Systems, Tyskland)

Carotisartär Intima-media-tjocklek: Patienterna kommer att genomgå en färgkodad duplexundersökning av halskärl med hjälp av ett 10MHz linjärt array-ultraljud (Hitachi Medical Corporation, Tokyo, Japan). IMT kommer att utvärderas på de gemensamma halsartärerna (CCA) över ≈1,5 cm proximalt till flödesdelaren, enligt standardiserade riktlinjer. I korthet kommer IMT att mätas vid den tjockaste plackfria punkten på när- och fjärrväggarna med ett specialdesignat datorprogram. CCA-väggtjocklek kommer att definieras som medelvärdet av den maximala väggtjockleken för de närliggande och avlägsna väggarna bilateralt. Ultraljudsbilder av den distala 1 cm av den bortre väggen av varje gemensam halspulsåder kommer att erhållas och jämföras med värden från en normativ datamängd (ålder och kön matchade). Genomsnittliga CIMT-värden från de bortre väggarna i höger och vänster gemensamma halspulsåder kommer att rapporteras