Tosedostat og Cytarabin eller Azacitidin ved behandling av eldre deltakere med akutt myeloisk leukemi eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Signert, informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer

• For fase I-delen av studien skulle pasienter ha mislyktes med et hvilket som helst antall tidligere terapier, som minst bør omfatte følgende:

  • Pasienter med MDS bør ha sviktet tidligere behandling med et hypometylerende middel og/eller med lenalidomid
  • Pasienter med AML skal ha sviktet noen tidligere induksjonsterapi eller ha fått tilbakefall etter tidligere behandling
  • Pasienter med MDS som mottok behandling med et hypometylerende middel og gikk videre til AML er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML
  • Pasienter med noen av de kvalifiserte diagnosene som ikke har mottatt tidligere terapi er kvalifisert hvis de ikke er kandidater til å motta standardbehandling eller hvis de nekter standard kjemoterapi
• For fase II-delen av studien, kun pasienter som tidligere er ubehandlet for AML. 1. Pasienter med MDS i anamnesen som mottok behandling for MDS og utviklet seg til AML, er kvalifisert på tidspunktet for diagnosen AML. Kun induksjonskjemoterapi administrert for AML vil bli vurdert for vurderinger av kvalifisering angående tidligere behandling. Pasienter som fikk behandling for MDS før transformasjon til AML (f.eks. med hypometylerende midler eller lenalidomid) er kvalifiserte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner som er premenopausale eller ikke kirurgisk sterile) må bruke akseptable prevensjonsmetoder (abstinens, intrauterint apparat [IUD], oralt prevensjonsmiddel eller dobbel barriereutstyr) mens de er under studien og må fortsette å gjøre det i 3 måneder etter avsluttet studiemedisin, og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 2 uker før behandlingsstart på denne studien. Seksuelt aktive menn må også bruke akseptable prevensjonsmetoder i løpet av studietiden. Gravide og ammende pasienter er ekskludert fordi effekten av tosedostat på et foster eller et ammende barn er ukjent
• Pasienter må ha vært fri for kjemoterapi i 2 uker før de går inn i denne studien, med mindre det er tegn på raskt proliferativ sykdom, og må ha kommet seg fra de toksiske effektene av den behandlingen til minst grad 1. Bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før oppstart av studieterapi og de første fire ukene på terapi
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT), eller aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrense
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % innen 28 dager før første dose av studiemedikamentadministrering
• Pasienten er i stand til å overholde alle studieprosedyrer, inkludert administrering av studiemedisin, besøk og tester
• For pasienter med antracyklineksponering eller koronararteriesykdom i anamnesen vil kardiologisk behandling være nødvendig for å optimalisere kardiobeskyttende medisiner før behandling med tosedostat.

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Aktiv hjertesykdom inkludert hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, symptomatisk koronararteriesykdom, klinisk signifikante arytmier som ikke er kontrollert av medisiner, atrieflimmer (enten aktiv eller kjent tidligere historie), ukontrollert angina eller ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV)
• Nylig eksponering for kardiotoksiske midler (inkludert antracykliner) innen 3 måneder etter registrering. Pasienter med troponin-I og hjernen natriuretisk peptid (BNP) nivåer over øvre normalgrense (ULN) er ekskludert
• Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL) (FAB type M3) eller kronisk myelogen leukemi (CML) i blast krise
• Betydelige gastrointestinale lidelser som kan forstyrre absorpsjonen av tosedostat
• Pasienter som har fått stamcelletransplantasjon tidligere
• Pasienter som kan få allogen stamcelletransplantasjon innen 4 uker
• Samtidig bruk av legemidler som forlenger QT/korrigert QT (QTc)-intervall er forbudt med unntak av antibiotika, soppdrepende midler og andre antimikrobielle midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner og andre slike legemidler som anses som absolutt essensielle for omsorg for pasienten, men bare hvis det er klinisk indisert og må dokumenteres fullstendig