Тоседостат и цитарабин или азацитидин при лечении пожилых участников с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом высокого риска

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.

• Для фазы I исследования у пациентов должно было быть неэффективно любое количество предшествующих терапий, которые должны включать, по крайней мере, следующее:

  • У пациентов с МДС предшествующая терапия гипометилирующими агентами и/или леналидомидом должна была быть неэффективной.
  • Пациенты с ОМЛ должны были иметь неудачную предыдущую индукционную терапию или иметь рецидив после предшествующей терапии.
  • Пациенты с МДС, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, соответствуют критериям на момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от какой-либо предшествующей терапии ОМЛ.
  • Пациенты с любым из подходящих диагнозов, которые не получали предшествующую терапию, имеют право, если они не являются кандидатами на получение стандартной терапии или если они отказываются от стандартной химиотерапии.
• Для фазы II исследования только пациенты, которые ранее не лечились от ОМЛ. 1. Пациенты с МДС в анамнезе, получившие терапию по поводу МДС и прогрессировавшие до ОМЛ, имеют право на участие на момент постановки диагноза ОМЛ. Только индукционная химиотерапия, проводимая по поводу ОМЛ, будет рассматриваться для рассмотрения приемлемости в отношении предшествующей терапии. Пациенты, получавшие терапию МДС до трансформации в ОМЛ (например, гипометилирующими агентами или леналидомидом), имеют право на участие.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или не стерильные хирургически) должны использовать приемлемые методы контрацепции (воздержание, внутриматочные спирали [ВМС], оральные контрацептивы или двойные барьерные устройства) во время исследования и должны продолжать это делать. в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата и должен иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 2 недель до начала лечения в рамках этого испытания. Сексуально активные мужчины также должны использовать приемлемые методы контрацепции в течение всего периода исследования. Беременные и кормящие пациенты исключены, поскольку влияние тоседостата на плод или грудного ребенка неизвестно.
• Пациенты должны были отказаться от химиотерапии в течение 2 недель до включения в это исследование, если нет признаков быстро прогрессирующего заболевания, и они должны оправиться от токсических эффектов этой терапии по крайней мере до 1 степени. Использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием. разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы, если не рассматривается как связанный с синдромом Жильбера.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x верхний предел нормы
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата
• Пациент может соблюдать все процедуры исследования, включая введение исследуемого препарата, визиты и анализы.
• Для пациентов с воздействием антрациклинов в анамнезе или с ишемической болезнью сердца перед началом применения тоседостата потребуется совместное ведение кардиолога для оптимизации кардиопротекторных препаратов.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования.
• Активное заболевание сердца, включая инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, симптоматическая ишемическая болезнь сердца, клинически значимые аритмии, не контролируемые лекарствами, фибрилляция предсердий (активная или известная в анамнезе), неконтролируемая стенокардия или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). или IV)
• Недавнее воздействие кардиотоксических агентов (включая антрациклины) в течение 3 месяцев после зачисления. Исключаются субъекты с уровнями тропонина-I и мозгового натрийуретического пептида (BNP) выше верхней границы нормы (ULN).
• Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) (FAB тип М3) или хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ) в бластном кризе
• Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию тоседостата.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток в прошлом
• Пациенты, которые могут получить аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 4 недель.
• Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/корригированный интервал QT (QTc), запрещено, за исключением антибиотиков, противогрибковых и других противомикробных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, а также других подобных препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для уход за пациентом, но только по клиническим показаниям и должен быть полностью задокументирован