Tosedostat e citarabina o azacitidina nel trattamento di partecipanti anziani con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato e firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio

• Per la parte di fase I dello studio, i pazienti dovrebbero aver fallito qualsiasi numero di terapie precedenti, che dovrebbero includere almeno quanto segue:

  • I pazienti con SMD devono aver fallito una precedente terapia con un agente ipometilante e/o con lenalidomide
  • I pazienti con leucemia mieloide acuta dovrebbero aver fallito qualsiasi precedente terapia di induzione o avere avuto una ricaduta dopo una precedente terapia
  • I pazienti con MDS che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e progrediscono verso l'AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per l'AML
  • I pazienti con una qualsiasi delle diagnosi ammissibili che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente sono idonei se non sono candidati a ricevere la terapia standard o se rifiutano la chemioterapia standard
• Per la parte di fase II dello studio, solo pazienti che non sono stati precedentemente trattati per AML. 1. I pazienti con storia di MDS che hanno ricevuto una terapia per MDS e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML. Solo la chemioterapia di induzione somministrata per l'AML sarà presa in considerazione per considerazioni di ammissibilità per quanto riguarda la terapia precedente. I pazienti che hanno ricevuto una terapia per MDS prima della trasformazione in AML (ad esempio, con agenti ipometilanti o lenalidomide) sono idonei
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili (astinenza, dispositivo intrauterino [IUD], contraccettivo orale o dispositivo a doppia barriera) durante lo studio e devono continuare a farlo per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio e deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in questo studio. Anche gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio. Le pazienti in gravidanza e in allattamento sono escluse perché gli effetti di tosedostat su un feto o su un bambino che allatta non sono noti
• I pazienti devono essere stati sospesi dalla chemioterapia per 2 settimane prima di entrare in questo studio, a meno che non vi sia evidenza di malattia rapidamente progressiva, e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia almeno al grado 1. Uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dl
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma a meno che non sia considerato dovuto alla sindrome di Gilbert
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 volte il limite superiore della norma
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio
• Il paziente è in grado di rispettare tutte le procedure dello studio, inclusa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio, le visite e i test
• Per i pazienti con storia di esposizione ad antracicline o malattia coronarica sarà necessaria la co-gestione da parte della cardiologia per ottimizzare i farmaci cardioprotettivi prima dell'inizio del trattamento con tosedostat

Criteri di esclusione:

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezioni non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Cardiopatia attiva incluso infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, malattia coronarica sintomatica, aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci, fibrillazione atriale (sia attiva che con storia passata nota), angina incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe III della New York Heart Association o IV)
• Esposizione recente ad agenti cardiotossici (comprese le antracicline) entro 3 mesi dall'arruolamento. Sono esclusi i soggetti con livelli di troponina-I e peptide natriuretico cerebrale (BNP) superiori al limite superiore della norma (ULN)
• Pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) (FAB tipo M3) o leucemia mieloide cronica (LMC) in crisi blastica
• Disturbi gastrointestinali significativi che possono interferire con l'assorbimento di tosedostat
• Pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali in passato
• Pazienti che possono ricevere un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 4 settimane
• L'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QT corretto (QTc) è proibito ad eccezione di antibiotici, antimicotici e altri antimicrobici utilizzati come standard di cura per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per il cura del paziente, ma solo se clinicamente indicato e deve essere pienamente documentato