Tosedostat y citarabina o azacitidina en el tratamiento de participantes mayores con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

• Para la parte de la fase I del estudio, los pacientes deben haber fallado en cualquier número de terapias anteriores, que deben incluir al menos lo siguiente:

  • Los pacientes con SMD deberían haber fracasado en la terapia previa con un agente hipometilante y/o con lenalidomida
  • Los pacientes con AML deberían haber fracasado en cualquier terapia de inducción anterior o haber recaído después de la terapia anterior.
  • Los pacientes con MDS que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML.
  • Los pacientes con cualquiera de los diagnósticos elegibles que no hayan recibido terapia previa son elegibles si no son candidatos para recibir la terapia estándar o si rechazan la quimioterapia estándar
• Para la parte de la fase II del estudio, solo los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo para la AML. 1. Los pacientes con antecedentes de MDS que recibieron terapia para MDS y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML. Solo se considerará la quimioterapia de inducción administrada para la AML para las consideraciones de elegibilidad con respecto a la terapia anterior. Los pacientes que recibieron terapia para MDS antes de transformarse en AML (p. ej., con agentes hipometilantes o lenalidomida) son elegibles
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que son premenopáusicas o no esterilizadas quirúrgicamente) deben usar métodos anticonceptivos aceptables (abstinencia, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivo oral o dispositivo de doble barrera) mientras estén en el estudio y deben continuar haciéndolo. durante 3 meses después de suspender el fármaco del estudio, y debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores al comienzo del tratamiento en este ensayo. Los hombres sexualmente activos también deben usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que dure el estudio. Se excluyen las pacientes embarazadas y lactantes porque se desconocen los efectos del tosedostato en el feto o el lactante.
• Los pacientes deben haber estado sin quimioterapia durante 2 semanas antes de ingresar a este estudio, a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva, y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia al menos hasta el grado 1. Uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa está permitido antes del inicio de la terapia de estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior de lo normal a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 veces el límite superior de lo normal
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % en los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• El paciente puede cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluida la administración del fármaco del estudio, las visitas y las pruebas.
• Para los pacientes con antecedentes de exposición a antraciclinas o enfermedad de las arterias coronarias, se requerirá el control conjunto por parte de cardiología para optimizar los medicamentos cardioprotectores antes de iniciar el tratamiento con tosedostato.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardíaca activa, incluido infarto de miocardio en los últimos 6 meses, enfermedad arterial coronaria sintomática, arritmias clínicamente significativas no controladas con medicamentos, fibrilación auricular (ya sea activa o con antecedentes conocidos), angina no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clase III de la New York Heart Association). o VI)
• Exposición reciente a agentes cardiotóxicos (incluidas las antraciclinas) dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción. Se excluyen los sujetos con niveles de troponina-I y péptido natriurético cerebral (BNP) por encima del límite superior normal (ULN).
• Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) (FAB tipo M3) o leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica
• Trastornos gastrointestinales significativos que pueden interferir con la absorción de tosedostat
• Pacientes que han recibido un trasplante de células madre en el pasado
• Pacientes que pueden recibir un alotrasplante de células madre en un plazo de 4 semanas
• Está prohibido el uso concomitante de medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QT corregido (QTc), a excepción de los antibióticos, antimicóticos y otros antimicrobianos que se usan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del paciente, pero solo si está clínicamente indicado y debe estar completamente documentado