Tosedostat et Cytarabine ou Azacitidine dans le traitement des participants âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé et signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude

• Pour la phase I de l'étude, les patients doivent avoir échoué à un certain nombre de traitements antérieurs, qui doivent inclure au moins les éléments suivants :

  • Les patients atteints de SMD doivent avoir échoué à un traitement antérieur par un agent hypométhylant et/ou par le lénalidomide
  • Les patients atteints de LAM doivent avoir échoué à tout traitement d'induction antérieur ou avoir rechuté après un traitement antérieur
  • Les patients atteints de SMD qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui progressent vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA, indépendamment de tout traitement antérieur pour la LMA
  • Les patients avec l'un des diagnostics éligibles qui n'ont reçu aucun traitement antérieur sont éligibles s'ils ne sont pas candidats à recevoir un traitement standard ou s'ils refusent une chimiothérapie standard
• Pour la phase II de l'étude, seuls les patients qui n'ont pas été traités auparavant pour la LAM. 1. Les patients ayant des antécédents de SMD qui ont reçu un traitement pour le SMD et qui ont évolué vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA. Seule la chimiothérapie d'induction administrée pour la LAM sera prise en compte pour les considérations d'éligibilité concernant le traitement antérieur. Les patients qui ont reçu un traitement pour le SMD avant de passer à la LAM (par exemple, avec des agents hypométhylants ou du lénalidomide) sont éligibles
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes préménopausées ou non chirurgicalement stériles) doivent utiliser des méthodes contraceptives acceptables (abstinence, dispositif intra-utérin [DIU], contraceptif oral ou dispositif à double barrière) pendant l'étude et doivent continuer à le faire pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude, et doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement dans le cadre de cet essai. Les hommes sexuellement actifs doivent également utiliser des méthodes contraceptives acceptables pendant toute la durée de l'étude. Les patientes enceintes et allaitantes sont exclues car les effets du tosédostat sur le fœtus ou l'enfant allaité sont inconnus
• Les patients doivent avoir arrêté la chimiothérapie pendant 2 semaines avant d'entrer dans cette étude, à moins qu'il n'y ait des preuves d'une maladie rapidement évolutive, et doivent avoir récupéré des effets toxiques de cette thérapie au moins au grade 1. Utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisé avant le début du traitement à l'étude et pendant les quatre premières semaines de traitement
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dl
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale, sauf en cas de syndrome de Gilbert
• Alanine aminotransférase (ALT), ou aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x la limite supérieure de la normale
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude
• Le patient est capable de se conformer à toutes les procédures de l'étude, y compris l'administration du médicament à l'étude, les visites et les tests
• Pour les patients ayant des antécédents d'exposition aux anthracyclines ou de maladie coronarienne, une cogestion par la cardiologie afin d'optimiser les médicaments cardioprotecteurs sera nécessaire avant l'initiation du sédostat

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association) ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Cardiopathie active, y compris infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, maladie coronarienne symptomatique, arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments, fibrillation auriculaire (active ou ayant des antécédents connus), angor non contrôlé ou insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (New York Heart Association classe III ou IV)
• Exposition récente à des agents cardiotoxiques (y compris les anthracyclines) dans les 3 mois suivant l'inscription. Les sujets dont les taux de troponine-I et de peptide natriurétique cérébral (BNP) sont supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) sont exclus
• Patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) (FAB type M3) ou de leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique
• Troubles gastro-intestinaux importants pouvant interférer avec l'absorption du tosédostat
• Patients ayant déjà reçu une greffe de cellules souches
• Patients pouvant recevoir une allogreffe de cellules souches dans les 4 semaines
• L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) est interdite, à l'exception des antibiotiques, des antifongiques et d'autres antimicrobiens qui sont utilisés comme norme de soins pour prévenir ou traiter les infections et d'autres médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour le soins du patient, mais seulement si cela est cliniquement indiqué et doit être entièrement documenté