Tosedostat en cytarabine of azacitidine bij de behandeling van oudere deelnemers met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Ondertekende, geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan studiespecifieke procedures

• Voor het fase I-gedeelte van de studie zouden de patiënten gefaald moeten hebben in een aantal eerdere therapieën, waaronder ten minste de volgende:

  • Bij patiënten met MDS had eerdere therapie met een hypomethylerend middel en/of lenalidomide gefaald moeten hebben
  • Patiënten met AML zouden gefaald moeten hebben bij eerdere inductietherapie of een terugval hebben gehad na eerdere therapie
  • Patiënten met MDS die therapie met een hypomethylerend middel hebben gekregen en AML hebben bereikt, komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor AML
  • Patiënten met een van de in aanmerking komende diagnoses die geen eerdere therapie hebben gekregen, komen in aanmerking als ze geen kandidaat zijn voor standaardtherapie of als ze standaardchemotherapie weigeren
• Voor het fase II-gedeelte van de studie, alleen patiënten die niet eerder zijn behandeld voor AML. 1. Patiënten met een voorgeschiedenis van MDS die voor MDS zijn behandeld en AML hebben ontwikkeld, komen in aanmerking op het moment dat de diagnose AML wordt gesteld. Alleen inductiechemotherapie die wordt toegediend voor AML komt in aanmerking voor overwegingen van geschiktheid met betrekking tot eerdere therapie. Patiënten die therapie voor MDS kregen voordat ze overgingen op AML (bijv. met hypomethylerende middelen of lenalidomide) komen in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten tijdens de studie aanvaardbare anticonceptie gebruiken (onthouding, intra-uterien apparaat [IUD], oraal anticonceptiemiddel of dubbele barrière-inrichting) en moeten dit blijven doen gedurende 3 maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel, en moet een negatieve zwangerschapstest in urine of serum hebben binnen 2 weken voordat met de behandeling van dit onderzoek wordt begonnen. Seksueel actieve mannen moeten ook aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de duur van de studie. Zwangere en zogende patiënten zijn uitgesloten omdat de effecten van tosedostat op een foetus of een zogend kind onbekend zijn
• Patiënten moeten 2 weken zonder chemotherapie zijn geweest voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek, tenzij er aanwijzingen zijn voor snel progressieve ziekte, en moeten hersteld zijn van de toxische effecten van die therapie tot ten minste graad 1. Gebruik van hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​voor aanvang van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van normaal, tenzij beschouwd als gevolg van het syndroom van Gilbert
• Alanine-aminotransferase (ALAT), of aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x de bovengrens van normaal
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 50% binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënt is in staat om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures, inclusief toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, bezoeken en tests
• Voor patiënten met een voorgeschiedenis van blootstelling aan anthracycline of coronaire hartziekte is co-management door cardiologie om cardioprotectieve medicatie te optimaliseren vereist voorafgaand aan de start van tosedostat

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Actieve hartziekte waaronder myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, symptomatische coronaire hartziekte, klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie, atriumfibrilleren (actieve of bekende voorgeschiedenis), ongecontroleerde angina pectoris of ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
• Recente blootstelling aan cardiotoxische middelen (waaronder antracyclines) binnen 3 maanden na inschrijving. Proefpersonen met troponine-I en brain natriuretic peptide (BNP) niveaus boven de bovengrens van normaal (ULN) zijn uitgesloten
• Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) (FAB type M3) of chronische myeloïde leukemie (CML) in blastaire crisis
• Aanzienlijke gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van tosedostat kunnen verstoren
• Patiënten die in het verleden een stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten die binnen 4 weken een allogene stamceltransplantatie kunnen krijgen
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT/gecorrigeerde QT (QTc)-interval verlengen, is verboden, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en andere antimicrobiële middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen en andere dergelijke geneesmiddelen die als absoluut essentieel worden beschouwd voor de zorg voor de patiënt, maar alleen als dit klinisch geïndiceerd is en volledig moet worden gedocumenteerd