Tosedostat og Cytarabin eller Azacitidin til behandling af ældre deltagere med akut myeloid leukæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet, informeret samtykke skal indhentes forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer

• For fase I-delen af ​​undersøgelsen skulle patienter have fejlet et hvilket som helst antal tidligere terapier, som mindst bør omfatte følgende:

  • Patienter med MDS bør have svigtet tidligere behandling med et hypomethylerende middel og/eller med lenalidomid
  • Patienter med AML skulle have svigtet enhver tidligere induktionsbehandling eller have haft tilbagefald efter tidligere behandling
  • Patienter med MDS, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for AML
  • Patienter med nogen af ​​de kvalificerede diagnoser, som ikke har modtaget nogen tidligere behandling, er kvalificerede, hvis de ikke er kandidater til at modtage standardbehandling, eller hvis de nægter standard kemoterapi
• For fase II-delen af ​​undersøgelsen er det kun patienter, der tidligere er ubehandlet for AML. 1. Patienter med MDS i anamnesen, som modtog behandling for MDS og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosen AML. Kun induktionskemoterapi administreret til AML vil blive overvejet for overvejelser om egnethed vedrørende tidligere behandling. Patienter, der modtog behandling for MDS før transformation til AML (f.eks. med hypomethylerende midler eller lenalidomid), er kvalificerede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der er præmenopausale eller ikke kirurgisk sterile) skal bruge acceptable svangerskabsforebyggende metoder (abstinens, intrauterin anordning [IUD], oral svangerskabsforebyggelse eller dobbeltbarriereanordning) under undersøgelsen og skal fortsætte med at gøre det i 3 måneder efter at have stoppet undersøgelseslægemidlet og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen i dette forsøg. Seksuelt aktive mænd skal også bruge acceptable præventionsmetoder i hele studietiden. Gravide og ammende patienter er udelukket, fordi virkningen af ​​tosedostat på et foster eller et ammende barn er ukendt
• Patienter skal have været ude af kemoterapi i 2 uger, før de går ind i denne undersøgelse, medmindre der er tegn på hurtigt fremadskridende sygdom, og skal være kommet sig over de toksiske virkninger af den terapi til mindst grad 1. Brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før start af studieterapi og i de første fire uger i terapi
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Total bilirubin =< 1,5 x den øvre normalgrænse, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) =< 3 x den øvre normalgrænse
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration
• Patienten er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer, herunder administration af undersøgelsesmedicin, besøg og test
• For patienter med anthracyklineksponering eller koronararteriesygdom i anamnesen vil der være behov for samtidig behandling med kardiologi for at optimere kardiobeskyttende medicin før påbegyndelse af tosedostat

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Aktiv hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, symptomatisk koronararteriesygdom, klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin, atrieflimren (uanset om den er aktiv eller kendt tidligere), ukontrolleret angina eller ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV)
• Nylig eksponering for kardiotoksiske midler (herunder antracykliner) inden for 3 måneder efter tilmelding. Forsøgspersoner med troponin-I og hjernenatriuretiske peptidniveauer (BNP) over øvre normalgrænse (ULN) er udelukket
• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL) (FAB type M3) eller kronisk myelogen leukæmi (CML) i blast krise
• Betydelige gastrointestinale lidelser, der kan interferere med absorptionen af ​​tosedostat
• Patienter, der tidligere har modtaget en stamcelletransplantation
• Patienter, der kan modtage en allogen stamcelletransplantation inden for 4 uger
• Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/korrigeret QT (QTc)-interval, er forbudt med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og andre antimikrobielle midler, der anvendes som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for pleje af patienten, men kun hvis det er klinisk indiceret og skal være fuldt dokumenteret