Tosedostat a cytarabin nebo azacitidin při léčbě starších účastníků s akutní myeloidní leukémií nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas

• U části studie fáze I by u pacientů selhal jakýkoli počet předchozích terapií, které by měly zahrnovat alespoň následující:

  • U pacientů s MDS by měla selhat předchozí léčba hypometylačním činidlem a/nebo lenalidomidem
  • U pacientů s AML by měla selhat jakákoli předchozí indukční léčba nebo by po předchozí léčbě měla dojít k relapsu
  • Pacienti s MDS, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML
  • Pacienti s některou z vhodných diagnóz, kteří nedostali žádnou předchozí léčbu, jsou způsobilí, pokud nejsou kandidáty na standardní léčbu nebo pokud odmítají standardní chemoterapii
• Pro část studie fáze II pouze pacienti, kteří dříve nebyli léčeni na AML. 1. Pacienti s MDS v anamnéze, kteří podstoupili léčbu MDS a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML. Pouze indukční chemoterapie podávaná pro AML bude zvažována pro posouzení vhodnosti s ohledem na předchozí léčbu. Pacienti, kteří podstoupili léčbu MDS před transformací na AML (např. hypomethylačními látkami nebo lenalidomidem), jsou způsobilí
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí během studie používat přijatelné metody antikoncepce (abstinence, nitroděložní tělísko [IUD], perorální antikoncepci nebo tělísko s dvojitou bariérou) a musí v tom pokračovat po dobu 3 měsíců po ukončení studie léku a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 2 týdnů před zahájením léčby v této studii. Sexuálně aktivní muži musí také používat přijatelné antikoncepční metody po dobu trvání studie. Těhotné a kojící pacientky jsou vyloučeny, protože účinky tosedostatu na plod nebo kojené dítě nejsou známy
• Pacienti musí být bez chemoterapie 2 týdny před vstupem do této studie, pokud neexistuje důkaz o rychle progresivním onemocnění, a musí se zotavit z toxických účinků této terapie alespoň na stupeň 1. Použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu, pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x horní hranice normy
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % během 28 dnů před první dávkou podání studovaného léku
• Pacient je schopen dodržovat všechny postupy studie včetně podávání studovaného léku, návštěv a testů
• U pacientů s anamnézou expozice antracyklinům nebo onemocněním koronárních tepen bude před zahájením léčby tosedostatem vyžadována kardiologická souběžná léčba za účelem optimalizace kardioprotektivních léků

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na nekontrolovanou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Aktivní srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců, symptomatické onemocnění koronárních tepen, klinicky významné arytmie nekontrolované léky, fibrilace síní (ať již aktivní nebo známá v minulosti), nekontrolovaná angina pectoris nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání (třída III New York Heart Association nebo IV)
• Nedávná expozice kardiotoxickým látkám (včetně antracyklinů) během 3 měsíců od zařazení. Subjekty s hladinami troponinu-I a mozkového natriuretického peptidu (BNP) nad horní hranicí normálu (ULN) jsou vyloučeny
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) (FAB typ M3) nebo chronickou myeloidní leukémií (CML) v blastické krizi
• Významné gastrointestinální poruchy, které mohou interferovat s absorpcí tosedostatu
• Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci kmenových buněk
• Pacienti, kteří mohou dostat alogenní transplantaci kmenových buněk do 4 týdnů
• Souběžné užívání léků, které prodlužují QT/upravený QT (QTc) interval, je zakázáno s výjimkou antibiotik, antimykotik a dalších antimikrobiálních látek, které se používají jako standardní péče k prevenci nebo léčbě infekcí, a dalších takových léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o pacienta, ale pouze pokud je to klinicky indikováno a musí být plně zdokumentováno