Tosedostat i cytarabina lub azacytydyna w leczeniu starszych uczestników z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Podpisaną, świadomą zgodę należy uzyskać przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem

• W przypadku fazy I części badania pacjenci powinni mieć niepowodzenie dowolną liczbę wcześniejszych terapii, które powinny obejmować co najmniej następujące:

  • U pacjentów z MDS wcześniejsza terapia środkiem hipometylującym i (lub) lenalidomidem powinna zakończyć się niepowodzeniem
  • Pacjenci z AML powinni mieć nieskuteczną wcześniejszą terapię indukcyjną lub mieć nawrót choroby po wcześniejszej terapii
  • Pacjenci z MDS, którzy otrzymali terapię środkiem hipometylującym i u których wystąpiła progresja do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii AML
  • Pacjenci z jakąkolwiek kwalifikującą się diagnozą, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii, kwalifikują się, jeśli nie są kandydatami, do standardowej terapii lub jeśli odmówią standardowej chemioterapii
• W przypadku części II fazy badania tylko pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu AML. 1. Pacjenci z MDS w wywiadzie, którzy otrzymali leczenie z powodu MDS i u których doszło do progresji do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML. Tylko chemioterapia indukcyjna podana z powodu AML będzie brana pod uwagę przy rozważaniu kwalifikowalności dotyczącej wcześniejszej terapii. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali leczenie MDS przed transformacją do AML (np. lekami hipometylującymi lub lenalidomidem).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Kobiety w wieku rozrodczym (tj. kobiety przed menopauzą lub kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie) muszą stosować dopuszczalne metody antykoncepcji (wstrzemięźliwość, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], doustne środki antykoncepcyjne lub wkładki z podwójną barierą) podczas badania i muszą to kontynuować przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku i musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą również stosować akceptowalne metody antykoncepcji przez cały okres studiów. Pacjenci w ciąży i karmiący piersią są wykluczeni, ponieważ wpływ tosedostatu na płód lub dziecko karmione piersią jest nieznany
• Pacjenci muszą być odstawieni od chemioterapii przez 2 tygodnie przed włączeniem do tego badania, chyba że istnieją dowody na szybko postępującą chorobę, i muszą ustąpić z toksycznych skutków tej terapii co najmniej do stopnia 1. Stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą o szybkim proliferacji jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze cztery tygodnie terapii
• Kreatynina w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x górna granica normy
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent jest w stanie przestrzegać wszystkich procedur badania, w tym podawania badanego leku, wizyt i testów
• W przypadku pacjentów z ekspozycją na antracykliny lub chorobą wieńcową w wywiadzie przed rozpoczęciem leczenia tosedostatem wymagane będzie współzarządzanie przez kardiologa w celu optymalizacji leków kardioprotekcyjnych

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Czynna choroba serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, objawowa choroba wieńcowa, klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami, migotanie przedsionków (czynne lub znane w przeszłości), niekontrolowana dusznica bolesna lub niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa III według New York Heart Association) lub IV)
• Niedawna ekspozycja na czynniki kardiotoksyczne (w tym antracykliny) w ciągu 3 miesięcy od włączenia. Pacjenci ze stężeniem troponiny I i mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) powyżej górnej granicy normy (GGN) są wykluczeni
• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) (FAB typu M3) lub przewlekłą białaczką szpikową (CML) w przełomie blastycznym
• Znaczące zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie tosedostatu
• Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep komórek macierzystych w przeszłości
• Pacjenci, którzy mogą otrzymać allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 4 tygodni
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/skorygowany odstęp QT (QTc) jest zabronione, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i innych środków przeciwdrobnoustrojowych, które są standardowo stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń oraz innych leków, które są uważane za absolutnie niezbędne do opieki nad pacjentem, ale tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie i musi być w pełni udokumentowane