Tosedostat och Cytarabin eller Azacitidin vid behandling av äldre deltagare med akut myeloid leukemi eller högrisk myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Undertecknat, informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer

• För fas I-delen av studien borde patienter ha misslyckats med valfritt antal tidigare terapier, som åtminstone bör inkludera följande:

  • Patienter med MDS bör ha misslyckats med tidigare behandling med ett hypometylerande medel och/eller med lenalidomid
  • Patienter med AML bör ha misslyckats med någon tidigare induktionsterapi eller ha återkommit efter tidigare behandling
  • Patienter med MDS som fått behandling med ett hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare terapi för AML
  • Patienter med någon av de kvalificerade diagnoserna som inte har fått någon tidigare behandling är berättigade om de inte är kandidater att få standardterapi eller om de vägrar standardkemoterapi
• För fas II-delen av studien, endast patienter som tidigare är obehandlade för AML. 1. Patienter med MDS i anamnesen som fått behandling för MDS och utvecklats till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML. Endast induktionskemoterapi som administreras för AML kommer att övervägas för överväganden om lämplighet angående tidigare behandling. Patienter som fått behandling för MDS innan de övergick till AML (t.ex. med hypometylerande medel eller lenalidomid) är berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Kvinnor i fertil ålder (d.v.s. kvinnor som är premenopausala eller inte kirurgiskt sterila) måste använda acceptabla preventivmetoder (abstinens, intrauterin apparat [IUD], oralt preventivmedel eller dubbelbarriäranordning) under studien och måste fortsätta att göra det i 3 månader efter avslutad studieläkemedel och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas i denna prövning. Sexuellt aktiva män måste också använda acceptabla preventivmedel under hela studietiden. Gravida och ammande patienter är uteslutna eftersom effekterna av tosedostat på ett foster eller ammande barn är okända
• Patienter måste ha varit av med kemoterapi i 2 veckor innan de påbörjade denna studie, såvida det inte finns tecken på snabbt progressiv sjukdom, och måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av den behandlingen till minst grad 1. Användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåtet före studieterapistart och under de första fyra veckorna på terapi
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den övre normalgränsen om det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferas (ALT), eller aspartataminotransferas (AST) =< 3 x den övre normalgränsen
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• Patienten kan följa alla studieprocedurer inklusive administrering av studieläkemedel, besök och tester
• För patienter med antracyklinexponering eller kranskärlssjukdom krävs samtidig behandling med kardiologi för att optimera hjärtskyddande mediciner innan behandling med tosedostat sätts in.

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till okontrollerad infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Aktiv hjärtsjukdom inklusive hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna, symtomatisk kranskärlssjukdom, kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin, förmaksflimmer (oavsett om det är aktivt eller känt tidigare), okontrollerad angina eller okontrollerad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV)
• Nylig exponering för kardiotoxiska medel (inklusive antracykliner) inom 3 månader efter inskrivningen. Försökspersoner med troponin-I och hjärnans natriuretiska peptidnivåer (BNP) över den övre normalgränsen (ULN) exkluderas
• Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL) (FAB typ M3) eller kronisk myelogen leukemi (KML) i blastkris
• Betydande gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen av tosedostat
• Patienter som har fått en stamcellstransplantation tidigare
• Patienter som kan få en allogen stamcellstransplantation inom 4 veckor
• Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT/korrigerat QT (QTc)-intervall är förbjudet med undantag för antibiotika, svampdödande medel och andra antimikrobiella medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för vård av patienten, men endast om det är kliniskt indicerat och måste dokumenteras fullt ut