Tosedostat e Citarabina ou Azacitidina no Tratamento de Participantes Idosos com Leucemia Mielóide Aguda ou Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco

Critério de inclusão:

• O consentimento informado e assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo

• Para a parte da fase I do estudo, os pacientes devem ter falhado em qualquer número de terapias anteriores, que devem incluir pelo menos o seguinte:

  • Os pacientes com SMD devem ter falhado na terapia anterior com um agente hipometilante e/ou com lenalidomida
  • Pacientes com LMA devem ter falhado em qualquer terapia de indução anterior ou ter recaído após terapia anterior
  • Pacientes com SMD que receberam terapia com um agente hipometilante e progrediram para LMA são elegíveis no momento do diagnóstico de LMA, independentemente de qualquer terapia anterior para LMA
  • Pacientes com qualquer um dos diagnósticos elegíveis que não receberam terapia anterior são elegíveis se não forem candidatos a receber terapia padrão ou se recusarem a quimioterapia padrão
• Para a parte da fase II do estudo, apenas pacientes que não foram tratados anteriormente para AML. 1. Pacientes com histórico de SMD que receberam terapia para SMD e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML. Apenas a quimioterapia de indução administrada para AML será considerada para considerações de elegibilidade em relação à terapia anterior. Pacientes que receberam terapia para MDS antes de se transformar em AML (por exemplo, com agentes hipometilantes ou lenalidomida) são elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Mulheres em idade fértil (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​(abstinência, dispositivo intrauterino [DIU], contraceptivo oral ou dispositivo de dupla barreira) durante o estudo e devem continuar a fazê-lo por 3 meses após interromper o medicamento do estudo e deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento neste estudo. Homens sexualmente ativos também devem usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o estudo. Pacientes grávidas e lactantes são excluídos porque os efeitos do tosedostato em um feto ou lactente são desconhecidos
• Os pacientes devem estar sem quimioterapia por 2 semanas antes de entrar neste estudo, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva, e devem ter recuperado dos efeitos tóxicos dessa terapia pelo menos grau 1. Uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia
• Creatinina sérica = < 2,0 mg/dl
• Bilirrubina total = < 1,5 x o limite superior do normal, a menos que seja considerado devido à síndrome de Gilbert
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x o limite superior do normal
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% dentro de 28 dias antes da primeira dose da administração do medicamento em estudo
• O paciente é capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo, incluindo a administração do medicamento do estudo, visitas e testes
• Para pacientes com histórico de exposição à antraciclina ou doença arterial coronariana, será necessário cogerenciamento por cardiologia para otimizar medicamentos cardioprotetores antes do início do tosedostat

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença cardíaca ativa, incluindo infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, doença arterial coronariana sintomática, arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos, fibrilação atrial (se ativa ou história pregressa conhecida), angina não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva não controlada (classe III da New York Heart Association ou IV)
• Exposição recente a agentes cardiotóxicos (incluindo antraciclinas) dentro de 3 meses após a inscrição. Indivíduos com níveis de troponina-I e peptídeo natriurético cerebral (BNP) acima do limite superior do normal (LSN) são excluídos
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda (APL) (FAB tipo M3) ou leucemia mielóide crônica (LMC) em crise blástica
• Distúrbios gastrointestinais significativos que podem interferir na absorção de tosedostato
• Pacientes que receberam um transplante de células-tronco no passado
• Pacientes que podem receber um transplante alogênico de células-tronco dentro de 4 semanas
• O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QT corrigido (QTc) é proibido, com exceção de antibióticos, antifúngicos e outros antimicrobianos usados ​​como padrão de tratamento para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente, mas apenas se clinicamente indicado e deve ser totalmente documentado