Tosedostat und Cytarabin oder Azacitidin bei der Behandlung älterer Teilnehmer mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom

Einschlusskriterien:

• Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden

• Für den Phase-I-Teil der Studie sollten die Patienten eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien versagt haben, die mindestens Folgendes umfassen sollten:

  • Bei Patienten mit MDS sollte eine vorangegangene Therapie mit einem Hypomethylierungsmittel und/oder mit Lenalidomid fehlgeschlagen sein
  • Bei Patienten mit AML sollte eine vorangegangene Induktionstherapie fehlgeschlagen oder nach einer vorangegangenen Therapie ein Rückfall aufgetreten sein
  • Patienten mit MDS, die eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff erhalten haben und zu AML fortschreiten, sind zum Zeitpunkt der AML-Diagnose unabhängig von einer vorherigen AML-Therapie förderfähig
  • Patienten mit einer der in Frage kommenden Diagnosen, die keine vorherige Therapie erhalten haben, kommen in Frage, wenn sie keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind oder wenn sie eine Standard-Chemotherapie ablehnen
• Für den Phase-II-Teil der Studie nur Patienten, die zuvor wegen AML unbehandelt waren. 1. Patienten mit MDS in der Vorgeschichte, die eine Therapie gegen MDS erhalten haben und zu AML fortgeschritten sind, sind zum Zeitpunkt der AML-Diagnose förderfähig. Nur eine Induktionschemotherapie, die für AML verabreicht wird, wird für Überlegungen zur Eignung in Bezug auf eine vorherige Therapie in Betracht gezogen. Patienten, die vor der Umstellung auf AML eine Therapie gegen MDS erhalten haben (z. B. mit hypomethylierenden Wirkstoffen oder Lenalidomid), sind teilnahmeberechtigt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die prämenopausal oder nicht chirurgisch steril sind) müssen während der Studie akzeptable Verhütungsmethoden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieremittel) anwenden und dies auch weiterhin tun für 3 Monate nach dem Absetzen des Studienmedikaments und muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung in dieser Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Sexuell aktive Männer müssen außerdem während der Studienzeit akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Schwangere und stillende Patienten sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Tosedostat auf einen Fötus oder ein stillendes Kind nicht bekannt sind
• Die Patienten müssen vor Beginn dieser Studie 2 Wochen lang ohne Chemotherapie gewesen sein, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Erkrankung, und sie müssen sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie auf mindestens Grad 1 erholt haben. Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten vier Wochen der Therapie erlaubt
• Serum-Kreatinin = < 2,0 mg/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms berücksichtigt
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x die obere Normgrenze
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Der Patient ist in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments, Besuche und Tests
• Bei Patienten mit Anthrazyklin-Exposition oder koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist vor Beginn der Behandlung mit Tosedostat ein kardiologisches Co-Management zur Optimierung der kardioprotektiven Medikation erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Aktive Herzerkrankung einschließlich Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, symptomatische koronare Herzkrankheit, klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden, Vorhofflimmern (ob aktiv oder bekannte Vorgeschichte), unkontrollierte Angina pectoris oder unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
• Kürzliche Exposition gegenüber kardiotoxischen Mitteln (einschließlich Anthrazyklinen) innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung. Patienten mit Konzentrationen von Troponin-I und natriuretischem Peptid (BNP) im Gehirn über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) sind ausgeschlossen
• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) (FAB Typ M3) oder chronischer myeloischer Leukämie (CML) in Blastenkrise
• Signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von Tosedostat beeinträchtigen können
• Patienten, die in der Vergangenheit eine Stammzelltransplantation erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine allogene Stammzelltransplantation erhalten können
• Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT/korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängern, ist verboten, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und anderen antimikrobiellen Mitteln, die als Standardbehandlung zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen und anderen Arzneimitteln verwendet werden, die als absolut notwendig für die Behandlung angesehen werden Versorgung des Patienten, jedoch nur bei klinischer Indikation und vollständig zu dokumentieren