Høydose-brakyterapi og stereootaktisk kroppsstrålebehandling ved behandling av pasienter med prostatakreft

Prostatakreft er den vanligste ikke-kutan malignitet diagnostisert i USA. Menn med nylig diagnostisert sykdom er for tiden stratifisert basert på deres PSA, Gleason-score og DRE i en av tre grupper: lav risiko, middels risiko eller høy risiko. Lav risiko er definert som enten Gleason score 6 eller lavere, PSA <10 og T1-T2a. Middels risiko er definert som T2b-T2c eller Gleason score 7 eller PSA 10-20 ng/ml. Høyrisikosykdom er definert som PSA >20 eller Gleason >7 eller T2c eller høyere. Den gjeldende standard ikke-kirurgiske behandlingen for menn med prostatakreft med middels risiko er strålebehandling.

Nylig har det vært flere fase III-studier som viser fordelen med stråledoseeskalering i behandlingen av både lavrisiko, middels risiko og høyrisiko prostatakreft. Disse forsøkene har alle brukt ekstern strålebehandling og har satt en ny standarddose for strålebehandling for menn med prostatakreft som er godkjent av NCCN.

I tillegg til å øke den totale dosen levert av EBRT, kan doseøkning oppnås ved bruk av brakyterapi. Strålingen kan leveres enten med lavaktive radioaktive frøkilder (kalt lavdoserate eller LDR brakyterapi) eller ved bruk av et midlertidig implantat med en høyere aktivitetskilde (høydoserate eller HDR brakyterapi). HDR-brachyterapi er en standard for behandling i USA og Europa for å gi en strålingsboost til prostata når den kombineres med ekstern strålestråling. Tre store studier inkludert over 500 menn fikk en kombinasjon av EBRT og HDR. Alle rapporterte utmerket resultat med PSA-progresjonsfri overlevelse mellom 70-90 % for menn med både middels og høyrisikosykdom.

Videre var frekvensen av sen GI/GU-toksisitet også ganske lav med sen grad 3 GU-toksisitet fra 2,1-6,7 %, sen grad 4 GU toksisitet på 0-1 %, sen grad 3 GI toksisitet på 0-1 % og sen grad 4 GI toksisitet på 0-0,5 %.

I tillegg sammenlignet en randomisert fase III-studie EBRT alene eller EBRT kombinert med en HDR-boost. Denne studien viste en betydelig forbedring i aktuariell biokjemisk tilbakefallsfri overlevelse er sett til fordel for den kombinerte brakyterapiplanen. Imidlertid ble denne studien kritisert for at EBRT alene-armen hadde en lavere biologisk stråledose enn den kombinerte armen. En retrospektiv studie fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center sammenlignet pasienter som fikk EBRT alene med 86,4 Gy med de som gjennomgikk HDR brakyterapi kombinert med EBRT. Doseskalering ved å legge til HDR brakyterapi ga forbedret PSA-tilbakefallsfri overlevelse i behandlingen av prostatakreft sammenlignet med ultrahøydose EBRT, uavhengig av risikogruppe på multivariat analyse, med den mest signifikante fordelen for pasienter med middels risiko. Til slutt sammenlignet en systemisk gjennomgang av litteraturen resultater fra EBRT alene, EBRT kombinert med LDR og EBRT kombinert med HDR. Denne studien konkluderte med at kombinasjon av ekstern strålebehandling og HDR brakyterapi resulterer i en overlegen biokjemisk kontroll og total overlevelse.

Strålingseffekter i prostatakreftceller har vanligvis blitt studert ved bruk av klonogene celleoverlevelseskurver, som gjør det mulig å modellere celledød ved å bruke en lineær kvadratisk ligning. Doseresponsen til svulster og normalt vev på fraksjonert strålebehandling kan forutsies i henhold til en formel: S= e^(-D-D2), hvor og er de lineære og kvadratiske komponentene i modellen. Basert på denne modellen kan et alfa/beta-forhold beregnes som gjør det mulig å sammenligne ulike dose- og fraksjoneringsskjemaer. Alfa-beta-forholdet er generelt >10 Gy for tidlig-reagerende vev som hud, slimhinner og de fleste svulster og <5 Gy for sent reagerende vev som bindevev og muskler. Nyere bevis viser at prostatakreft har et lavt alfa/beta-forhold, noe som antyder at disse cellene er mer følsomme for doser levert i større fraksjonsstørrelser. Videre, gitt det lavere alfa-beta-forholdet for prostatakreft enn blære og endetarmsslimhinne (hvor den mest signifikante sene toksisiteten oppstår), skaper potensialet for terapeutisk gevinst med større fraksjonsstørrelser. Basert på dette er det en økende trend å redusere den totale behandlingstiden ved å gi høyere dose/fraksjon.

Det har vært en rekke fase I-studier som rapporterer bruk av hypofraksjonerte regimer for behandling av prostatakreft med lav og middels risiko i (primær) definitiv setting. Disse forsøkene viser utmerket biokjemisk kontroll og toksisitetsprofiler. En fem institusjonell samarbeidende fase I/II-studie som utforsket toleransen og effekten av 3 stadig mer hypofraksjonerte strålingsregimer med tilsvarende forutsagt sen toksisitet ble nylig rapportert i abstrakt form. Totalt 307 menn ble registrert og biokjemisk progresjonsfri overlevelse var 95 % etter 5 år. Etter 2 år var aktuariell rektal blødning 8 %, og alle tilfeller forsvant enten spontant eller etter mindre intervensjon.

Et forbehold med doseeskalering til doser mellom 74-80 Gy er at dagens strålebehandlingsbehandling gis i daglige fraksjoner av størrelser på 2 Gy/dag og behandlingen varer i ca. 2 måneder. Den langvarige karakteren av strålebehandlingsforløpet har blitt oppgitt av prostatakreftpasienter som en primær årsak til å ikke velge RT.

Kombinasjonen av brakyterapi med høy doserate og ekstern strålebehandling er nylig publisert. Protokollen brukte en enkelt HDR-behandling på 15 Gy etterfulgt av EBRT til en dose på 37,5 Gy i 15 fraksjoner. Ett hundre og tjuetre pasienter ble fulgt i en median på 45 måneder. Biokjemisk sykdomsfri overlevelse var 95 % og den toårige prostatabiopsien var positiv hos bare 4 % av mennene. Videre ble akutt grad 3 eller høyere GU-toksisitet opplevd av bare 2 pasienter og 1 pasient utviklet en grad 3 sen GU-toksisitet. Grad 3 toksisitet var hemorragisk cystitt som krevde cysto-prostatektomi; Pasienten ble imidlertid også diagnostisert med sklerodermi og telangiektasi (CREST), som generelt er en kontraindikasjon for strålebehandling og kan ha vært en medvirkende årsak til toksisiteten hans. Det var 4 % grad 2 GI-toksisitet bestående av proktitt. Pasientrapporterte toksisitet ved bruk av EPIC-verktøyet var bemerkelsesverdig for reduksjon i urin-, tarm- og seksuelle domene-skårer i de første 2 årene etter behandling, men median urin- og tarmdomene-score var ikke signifikant forskjellig fra baseline ved 3 og 4 år.