Nagy dózisú brachyterápia és sztereotaktikus testsugárterápia prosztatarákos betegek kezelésében

A prosztatarák a leggyakoribb nem bőr rosszindulatú daganat, amelyet az Egyesült Államokban diagnosztizálnak. Az újonnan diagnosztizált betegségben szenvedő férfiakat jelenleg PSA, Gleason-pontszám és DRE alapján három csoportba sorolják: alacsony kockázatú, közepes kockázatú vagy magas kockázatú. Alacsony kockázatnak minősül a Gleason 6-os vagy az alatti pontszáma, a PSA <10 és a T1-T2a. A közepes kockázat a T2b-T2c vagy a Gleason-pontszám 7 vagy a PSA 10-20 ng/ml. A magas kockázatú betegség a PSA > 20 vagy a Gleason >7 vagy a T2c vagy nagyobb. A közepes kockázatú prosztatarákban szenvedő férfiak jelenlegi standard nem műtéti kezelése a sugárterápia.

A közelmúltban több III. fázisú vizsgálat is igazolta a sugárdózis növelésének előnyeit mind az alacsony, mind a közepes kockázatú, mind a magas kockázatú prosztatarák kezelésében. Ezek a vizsgálatok mind külső sugárterápiát alkalmaztak, és új standard dózist határoztak meg a prosztatarákos férfiak sugárkezelésére, amelyet az NCCN jóváhagyott.

Az EBRT által leadott összdózis növelése mellett brachyterápia alkalmazásával dózisemelés is elérhető. A sugárzás leadható alacsony aktivitású radioaktív magforrásokkal (ezt alacsony dózisteljesítményű vagy LDR brachyterápiának nevezik), vagy ideiglenes implantátummal nagyobb aktivitású forrással (nagy dózisteljesítményű vagy HDR brachyterápia). A HDR brachyterápia az Egyesült Államokban és Európában egy standard ellátás, amely külső sugársugárzással kombinálva a prosztata sugárzásának fokozását szolgálja. Három nagy tanulmány, amelyben több mint 500 férfi vett részt, az EBRT és a HDR kombinációját kapta. Mindegyik kiváló eredményről számolt be, a PSA progressziómentes túlélése 70-90% között volt mind a közepes, mind a magas kockázatú betegségben szenvedő férfiaknál.

Ezenkívül a késői GI/GU toxicitás aránya is meglehetősen alacsony volt, a késői 3. fokozatú GU toxicitás 2,1-6,7% között mozog. késői fokozatú 4 GU toxicitás 0-1%, késői fokozatú 3 GI toxicitás 0-1% és késői 4 fokozatú GI toxicitás 0-0,5%.

Ezen túlmenően egy III. fázisú randomizált vizsgálat összehasonlította az EBRT-t önmagában vagy az EBRT-t HDR-növeléssel kombinálva. Ez a vizsgálat szignifikáns javulást mutatott az aktuáriusi biokémiai relapszusmentes túlélésben a kombinált brachyterápia javára. Ezt a vizsgálatot azonban kritizálták, hogy az egyedüli EBRT-kar alacsonyabb biológiai sugárdózissal rendelkezett, mint a kombinált kar. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center retrospektív tanulmánya a csak EBRT-t kapó betegeket 86,4 Gy-val hasonlította össze azokkal, akiknél HDR brachyterápiát és EBRT-t kombináltak. A HDR brachyterápia hozzáadásával történő dózisemelés javította a PSA relapszusmentes túlélést a prosztatarák kezelésében az ultramagas dózisú EBRT-hez képest, a többváltozós elemzésben a kockázati csoporttól függetlenül, a közepes kockázatú betegek esetében a legjelentősebb előnyökkel. Végül az irodalom rendszerszintű áttekintése összehasonlította az EBRT önmagában, az EBRT és az LDR kombinált EBRT, valamint az EBRT és a HDR kombináció eredményeit. Ez a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a külső sugárterápia és a HDR brachyterápia kombinációja kiváló biokémiai kontrollt és általános túlélést eredményez.

A prosztatarák sejtek sugárzási hatásait jellemzően klonogén sejttúlélési görbékkel tanulmányozták, amelyek lehetővé teszik a sejthalál lineáris másodfokú egyenlet segítségével történő modellezését. A tumorok és a normál szövetek frakcionált sugárterápiára adott dózisválaszát a következő képlet alapján lehet megjósolni: S=e^(-D-D2), ahol és a modell lineáris és kvadratikus komponensei. E modell alapján kiszámítható egy alfa/béta arány, amely lehetővé teszi a különböző dózis- és frakcionálási sémák összehasonlítását. Az alfa-béta arány általában >10 Gy a korán reagáló szöveteknél, mint például a bőr, a nyálkahártya és a legtöbb daganat esetében, és <5 Gy a későn reagáló szöveteknél, például a kötőszöveteknél és az izmoknál. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a prosztatarák alacsony alfa/béta arányú, ami arra utal, hogy ezek a sejtek érzékenyebbek a nagyobb frakcióméretben beadott dózisokra. Továbbá, tekintettel arra, hogy a prosztatarák alfa-béta aránya alacsonyabb, mint a húgyhólyag- és végbélnyálkahártya (ahol a legjelentősebb késői toxicitás fordul elő), nagyobb frakciók esetén lehetőség nyílik a terápiás nyereség elérésére. Ennek alapján növekvő tendenciát mutat a teljes kezelési idő lerövidítése magasabb dózis/frakció beadásával.

Számos I. fázisú vizsgálatot végeztek, amelyek hipofrakcionált kezelési rendek alkalmazásáról számoltak be az alacsony és közepes kockázatú prosztatarák (elsődleges) végleges kezelésében. Ezek a vizsgálatok kiváló biokémiai kontrollt és toxicitási profilokat mutatnak. A közelmúltban absztrakt formában jelentettek be egy öt intézményi együttműködésen alapuló I/II. fázisú vizsgálatot, amely három, egyre hipofrakcionáltabb sugárkezelés toleranciáját és hatékonyságát vizsgálta, egyenértékű előre jelzett késői toxicitással. Összesen 307 férfit vettek fel, és a biokémiai progressziómentes túlélés 95% volt 5 év után. 2 év után az aktuáriusi végbélvérzés 8%-a volt, és minden eset spontán vagy kisebb beavatkozás után megszűnt.

A dózis 74-80 Gy közötti dózisokra emelésével kapcsolatos figyelmeztetés az, hogy a jelenlegi sugárterápiás kezelést napi 2 Gy/nap nagyságú töredékekben adják, és a kezelések körülbelül 2 hónapig tartanak. A prosztatarákos betegek a sugárkezelés elhúzódását említették elsődleges okként, amiért nem választották az RT-t.

A közelmúltban publikálták a nagy dózisteljesítményű brachyterápia és a külső sugárterápia kombinációját. A protokoll egyetlen 15 Gy HDR kezelést, majd EBRT-t követett 37,5 Gy dózisig 15 frakcióban. Százhuszonhárom beteget követtek átlagosan 45 hónapig. A biokémiai betegségmentes túlélés 95%-a volt, és a két éves prosztatabiopszia csak a férfiak 4%-ánál volt pozitív. Továbbá akut 3. vagy annál magasabb fokozatú GU toxicitást csak 2 beteg tapasztalt, és 1 betegnél 3. fokozatú késői GU toxicitás alakult ki. A 3. fokozatú toxicitás vérzéses cystitis volt, amely cysto-prostatectomiát igényelt; azonban a betegnél scleroderma és telangiectasia (CREST) ​​szindrómát is diagnosztizáltak, ami általában a sugárterápia ellenjavallata, és hozzájárulhatott toxicitásához. 4% volt a 2. fokozatú GI toxicitás, amely proctitisből állt. A betegek által az EPIC eszközt használó toxicitásról számolt be a vizelet-, bél- és szexuális tartomány pontszámának csökkenése a kezelést követő első 2 évben, de a vizelet- és béldomén-pontszámok mediánja nem különbözött szignifikánsan a kiindulási értéktől 3 és 4 év után.