Braquiterapia de alta taxa de dose e terapia de radiação corporal estereotáxica no tratamento de pacientes com câncer de próstata

O câncer de próstata é a malignidade não cutânea mais comum diagnosticada nos Estados Unidos. Homens com doença recém-diagnosticada são atualmente estratificados com base em seu PSA, escore de Gleason e DRE em um dos três grupos: baixo risco, risco intermediário ou alto risco. Baixo risco é definido como pontuação de Gleason 6 ou inferior, PSA <10 e T1-T2a. O risco intermediário é definido como T2b-T2c ou escore de Gleason 7 ou PSA 10-20 ng/ml. A doença de alto risco é definida como PSA >20 ou Gleason >7 ou T2c ou superior. O tratamento não cirúrgico padrão atual para homens com câncer de próstata de risco intermediário é a radioterapia.

Recentemente, houve vários estudos de fase III demonstrando o benefício do escalonamento da dose de radiação no tratamento de câncer de próstata de baixo risco, risco intermediário e alto risco. Todos esses ensaios usaram radioterapia de feixe externo e estabeleceram uma nova dose padrão para tratamento de radiação para homens com câncer de próstata que foi endossada pelo NCCN.

Além de aumentar a dose total fornecida pela EBRT, o escalonamento da dose pode ser obtido usando a braquiterapia. A radiação pode ser fornecida com fontes de sementes radioativas de baixa atividade (denominadas baixa taxa de dose ou braquiterapia LDR) ou usando um implante temporário com uma fonte de atividade mais alta (alta taxa de dose ou braquiterapia HDR). A braquiterapia HDR é um padrão de tratamento nos Estados Unidos e na Europa para fornecer um aumento de radiação à próstata quando combinada com radiação de feixe externo. Três grandes estudos incluindo mais de 500 homens receberam uma combinação de EBRT e HDR. Todos relataram excelente resultado com sobrevida livre de progressão do PSA entre 70-90% para homens com doença de risco intermediário e alto.

Além disso, a taxa de toxicidade GI/GU tardia foi bastante baixa, assim como a toxicidade GU tardia de grau 3 variando de 2,1-6,7%, toxicidade tardia de grau 4 GU de 0-1%, toxicidade tardia de grau 3 GI de 0-1% e toxicidade tardia de grau 4 GI de 0-0,5%.

Além disso, um estudo randomizado de fase III comparou EBRT sozinho ou EBRT combinado com um reforço de HDR. Este estudo demonstrou uma melhora significativa na sobrevida livre de recidiva bioquímica atuarial em favor do esquema de braquiterapia combinada. No entanto, este estudo foi criticado pelo fato de o braço EBRT sozinho ter uma dose de radiação biológica menor do que o braço combinado. Um estudo retrospectivo do Memorial Sloan Kettering Cancer Center comparou pacientes que receberam apenas EBRT a 86,4 Gy com aqueles submetidos à braquiterapia HDR combinada com EBRT. O aumento da dose pela adição de braquiterapia HDR forneceu melhor sobrevida livre de recidiva de PSA no tratamento do câncer de próstata em comparação com EBRT de dose ultra-alta, independente do grupo de risco na análise multivariada, com o benefício mais significativo para pacientes de risco intermediário. Finalmente, uma revisão sistêmica da literatura comparou resultados de EBRT sozinho, EBRT combinado com LDR e EBRT combinado com HDR. Este estudo concluiu que a combinação de radioterapia externa e braquiterapia HDR resulta em um controle bioquímico superior e sobrevida global.

Os efeitos da radiação em células de câncer de próstata têm sido tipicamente estudados usando curvas de sobrevivência de células clonogênicas, que permitem que a morte celular seja modelada usando uma equação quadrática linear. A resposta à dose de tumores e tecidos normais à radioterapia fracionada pode ser prevista de acordo com a fórmula: S= e^(-D-D2), onde e são os componentes linear e quadrático do modelo. Com base neste modelo, pode ser calculada uma relação alfa/beta que permite comparar vários esquemas de dosagem e fracionamento. A proporção alfa-beta é geralmente >10 Gy para tecidos de resposta precoce, como pele, mucosa e a maioria dos tumores, e <5 Gy para tecidos de resposta tardia, como tecidos conjuntivos e músculos. Evidências recentes revelam que o câncer de próstata tem uma relação alfa/beta baixa, o que implica que essas células são mais sensíveis a doses administradas em frações maiores. Além disso, dada a razão alfa-beta mais baixa para o câncer de próstata do que para a mucosa da bexiga e retal (onde ocorre a toxicidade tardia mais significativa), cria-se o potencial para ganhos terapêuticos com tamanhos de fração maiores. Com base nisso, há uma tendência crescente de reduzir o tempo total de tratamento por meio da administração de dose/fração maior.

Houve uma série de estudos de fase I relatando o uso de regimes hipofracionados para o tratamento de câncer de próstata de risco baixo e intermediário no cenário definitivo (primário). Esses ensaios mostram excelente controle bioquímico e perfis de toxicidade. Um ensaio cooperativo de cinco instituições de fase I/II que explorou a tolerância e a eficácia de três regimes de radiação cada vez mais hipofracionados com toxicidade tardia prevista equivalente foi recentemente relatado em forma de resumo. Um total de 307 homens foram inscritos e a sobrevida livre de progressão bioquímica foi de 95% em 5 anos. Aos 2 anos, o sangramento retal atuarial foi de 8%, com todos os casos resolvendo-se espontaneamente ou após pequena intervenção.

Uma ressalva com o aumento da dose para doses entre 74-80 Gy é que o tratamento de radioterapia atual é administrado em frações diárias de tamanhos de 2 Gy/dia e os tratamentos duram aproximadamente 2 meses. A natureza prolongada do curso de tratamento com radiação foi citada por pacientes com câncer de próstata como a principal razão para não escolher a RT.

A combinação de braquiterapia de alta taxa de dose e radioterapia externa foi publicada recentemente. O protocolo utilizou um único tratamento HDR de 15 Gy seguido de EBRT para uma dose de 37,5 Gy em 15 frações. Cento e vinte e três pacientes foram acompanhados por uma média de 45 meses. A sobrevida livre de doença bioquímica foi de 95% e a biópsia de próstata de dois anos foi positiva em apenas 4% dos homens. Além disso, a toxicidade GU aguda de grau 3 ou superior foi experimentada por apenas 2 pacientes e 1 paciente desenvolveu uma toxicidade GU tardia de grau 3. A toxicidade de grau 3 foi cistite hemorrágica que exigiu cisto-prostatectomia; no entanto, o paciente também foi diagnosticado com síndrome de esclerodermia e telangiectasia (CREST), que geralmente é uma contraindicação à radioterapia e pode ter sido um fator contribuinte para sua toxicidade. Houve 4% de toxicidade GI de grau 2 consistindo em proctite. A toxicidade relatada pelo paciente usando a ferramenta EPIC foi notável pela diminuição nos escores dos domínios urinário, intestinal e sexual nos primeiros 2 anos após o tratamento, mas os escores médios dos domínios urinário e intestinal não foram significativamente diferentes da linha de base em 3 e 4 anos.