Hooggedoseerde brachytherapie en stereotactische lichaamsstralingstherapie bij de behandeling van patiënten met prostaatkanker

Prostaatkanker is de meest voorkomende niet-cutane maligniteit die in de Verenigde Staten wordt vastgesteld. Mannen met een nieuw gediagnosticeerde ziekte worden momenteel gestratificeerd op basis van hun PSA, Gleason-score en DRE in een van de drie groepen: laag risico, gemiddeld risico of hoog risico. Laag risico wordt gedefinieerd als Gleason-score 6 of lager, PSA <10 en T1-T2a. Intermediair risico wordt gedefinieerd als T2b-T2c of Gleason-score 7 of PSA 10-20 ng/ml. Ziekte met een hoog risico wordt gedefinieerd als PSA >20 of Gleason >7 of T2c of hoger. De huidige standaard niet-chirurgische behandeling voor mannen met prostaatkanker met een gemiddeld risico is bestralingstherapie.

Onlangs zijn er meerdere fase III-onderzoeken geweest die het voordeel hebben aangetoond van escalatie van de stralingsdosis bij de behandeling van prostaatkanker met zowel een laag risico, een gemiddeld risico als een hoog risico. Deze onderzoeken hebben allemaal externe bestralingstherapie gebruikt en hebben een nieuwe standaarddosis vastgesteld voor bestralingsbehandeling voor mannen met prostaatkanker die is goedgekeurd door de NCCN.

Naast het verhogen van de totale dosis die wordt afgegeven door EBRT, kan dosisescalatie worden bereikt met behulp van brachytherapie. De straling kan worden toegediend met radioactieve zaadbronnen met lage activiteit (lage dosistempo of LDR-brachytherapie genoemd) of met behulp van een tijdelijk implantaat met een bron met hogere activiteit (hoge dosistempo of HDR-brachytherapie). HDR-brachytherapie is een zorgstandaard in de Verenigde Staten en Europa om de prostaat een stralingsboost te geven in combinatie met uitwendige bestraling. Drie grote studies met meer dan 500 mannen kregen een combinatie van EBRT en HDR. Allen rapporteerden een uitstekend resultaat met een PSA-progressievrije overleving tussen 70-90% voor mannen met zowel intermediair als hoog risico.

Verder was de snelheid van late GI / GU-toxiciteit ook vrij laag met late graad 3 GU-toxiciteit variërend van 2,1-6,7%, late graad 4 GU-toxiciteit van 0-1%, late graad 3 GI-toxiciteit van 0-1% en late graad 4 GI-toxiciteit van 0-0,5%.

Bovendien vergeleek een gerandomiseerde fase III-studie EBRT alleen of EBRT gecombineerd met een HDR-boost. Deze studie toonde een significante verbetering aan in de actuariële biochemische terugvalvrije overleving ten gunste van het gecombineerde brachytherapieschema. Er werd echter bekritiseerd dat de arm met alleen EBRT een lagere biologische stralingsdosis had dan de gecombineerde arm. Een retrospectieve studie van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center vergeleek patiënten die alleen EBRT kregen met 86,4 Gy met degenen die HDR-brachytherapie in combinatie met EBRT ondergingen. Dosisescalatie door toevoeging van HDR-brachytherapie zorgde voor verbeterde PSA-terugvalvrije overleving bij de behandeling van prostaatkanker in vergelijking met ultrahoge dosis EBRT, onafhankelijk van de risicogroep volgens multivariate analyse, met het meest significante voordeel voor patiënten met een gemiddeld risico. Ten slotte vergeleek een systematische review van de literatuur de resultaten van alleen EBRT, EBRT gecombineerd met LDR en EBRT gecombineerd met HDR. Deze studie concludeerde dat de combinatie van uitwendige radiotherapie en HDR-brachytherapie resulteert in een superieure biochemische controle en algehele overleving.

Stralingseffecten in prostaatkankercellen zijn doorgaans bestudeerd met behulp van klonogene celoverlevingscurven, waarmee celdood kan worden gemodelleerd met behulp van een lineaire kwadratische vergelijking. De dosisrespons van tumoren en normale weefsels op gefractioneerde radiotherapie kan worden voorspeld volgens een formule: S= e^(-D-D2), waarbij en zijn de lineaire en kwadratische componenten van het model. Op basis van dit model kan een alfa/bèta-ratio worden berekend waarmee verschillende doserings- en fractioneringsschema's kunnen worden vergeleken. De alfa-bèta-ratio is over het algemeen >10 Gy voor vroeg reagerend weefsel zoals huid, slijmvliezen en de meeste tumoren en <5 Gy voor laat reagerend weefsel zoals bindweefsel en spieren. Recent bewijs toont aan dat prostaatkanker een lage alfa/bèta-ratio heeft, wat impliceert dat die cellen gevoeliger zijn voor doses die in grotere fracties worden toegediend. Verder, gezien de lagere alfa-bèta-ratio voor prostaatkanker dan blaas- en rectale mucosa (waar de meest significante late toxiciteit optreedt), ontstaat het potentieel voor therapeutische winst met grotere fracties. Op basis hiervan is er een toenemende trend om de totale behandeltijd te verkorten door hogere dosis/fractie toe te dienen.

Er zijn een aantal fase I-onderzoeken geweest waarin het gebruik van gehypofractioneerde regimes werd gerapporteerd voor de behandeling van prostaatkanker met een laag en gemiddeld risico in de (primaire) definitieve setting. Deze onderzoeken laten uitstekende biochemische controle- en toxiciteitsprofielen zien. Een vijf institutionele coöperatieve fase I/II-studie die de tolerantie en werkzaamheid onderzocht van 3 steeds meer gehypofractioneerde bestralingsregimes met equivalente voorspelde late toxiciteit, werd onlangs in abstracte vorm gerapporteerd. In totaal namen 307 mannen deel en de biochemische progressievrije overleving was 95% na 5 jaar. Na 2 jaar was de actuariële rectale bloeding 8%, waarbij alle gevallen spontaan of na een kleine ingreep verdwenen.

Een voorbehoud bij dosisescalatie naar doses tussen 74-80 Gy is dat de huidige radiotherapiebehandeling wordt gegeven in dagelijkse fracties van 2 Gy/dag en dat de behandelingen ongeveer 2 maanden duren. De langdurige aard van de bestralingskuur wordt door patiënten met prostaatkanker genoemd als een primaire reden om niet voor RT te kiezen.

De combinatie van brachytherapie met een hoog dosistempo en uitwendige bestralingstherapie is onlangs gepubliceerd. Het protocol gebruikte een enkele HDR-behandeling van 15 Gy gevolgd door EBRT tot een dosis van 37,5 Gy in 15 fracties. Honderddrieëntwintig patiënten werden gedurende gemiddeld 45 maanden gevolgd. De biochemische ziektevrije overleving was 95% en de twee jaar durende prostaatbiopsie was positief bij slechts 4% van de mannen. Verder werd acute graad 3 of hogere GU-toxiciteit ervaren door slechts 2 patiënten en 1 patiënt ontwikkelde een graad 3 late GU-toxiciteit. De graad 3-toxiciteit was hemorragische cystitis waarvoor cysto-prostatectomie nodig was; de patiënt werd echter ook gediagnosticeerd met het syndroom van sclerodermie en telangiëctasie (CREST), wat over het algemeen een contra-indicatie is voor bestralingstherapie en mogelijk een factor was die bijdroeg aan zijn toxiciteit. Er was 4% graad 2 GI-toxiciteit bestaande uit proctitis. Door de patiënt gerapporteerde toxiciteit met behulp van de EPIC-tool was opmerkelijk vanwege de afname van de urine-, darm- en seksuele domeinscores in de eerste 2 jaar na de behandeling, maar de mediane urine- en darmdomeinscores verschilden niet significant van de uitgangswaarde na 3 en 4 jaar.