Brachyterapie s vysokou dávkou a stereotaktická radiační terapie těla při léčbě pacientů s rakovinou prostaty

Rakovina prostaty je nejčastější nekožní malignita diagnostikovaná ve Spojených státech. Muži s nově diagnostikovaným onemocněním jsou v současné době stratifikováni na základě jejich PSA, Gleasonova skóre a DRE do jedné ze tří skupin: nízké riziko, střední riziko nebo vysoké riziko. Nízké riziko je definováno buď jako Gleasonovo skóre 6 nebo nižší, PSA <10 a T1-T2a. Střední riziko je definováno jako T2b-T2c nebo Gleasonovo skóre 7 nebo PSA 10-20 ng/ml. Vysoce rizikové onemocnění je definováno jako PSA >20 nebo Gleason >7 nebo T2c nebo vyšší. Současnou standardní nechirurgickou léčbou mužů se středně rizikovým karcinomem prostaty je radiační terapie.

Nedávno bylo provedeno několik studií fáze III, které prokázaly přínos eskalace radiační dávky v léčbě rakoviny prostaty s nízkým, středním i vysokým rizikem. Všechny tyto studie používaly externí radiační terapii a stanovily novou standardní dávku pro radiační léčbu pro muže s rakovinou prostaty, která byla schválena NCCN.

Kromě zvýšení celkové dávky dodávané EBRT lze eskalaci dávky dosáhnout pomocí brachyterapie. Záření může být aplikováno buď pomocí nízkoaktivních radioaktivních zárodečných zdrojů (nazývaných nízký dávkový příkon nebo LDR brachyterapie) nebo pomocí dočasného implantátu s vyšší aktivitou zdroje (vysokodávkový příkon nebo HDR brachyterapie). HDR brachyterapie je standardem péče ve Spojených státech a Evropě, která poskytuje prostatu radiační podporu v kombinaci s externím zářením. Tři velké studie zahrnující více než 500 mužů dostávaly kombinaci EBRT a HDR. Všichni uváděli vynikající výsledky s přežitím bez progrese PSA mezi 70–90 % u mužů se středním i vysokým rizikem onemocnění.

Míra pozdní toxicity GI/GU byla také poměrně nízká, přičemž toxicita GU pozdního stupně 3 se pohybovala od 2,1 do 6,7 %, pozdní stupeň 4 GU toxicity 0-1 %, pozdního stupně 3 GI toxicity 0-1 % a pozdního stupně 4 GI toxicity 0-0,5 %.

Navíc randomizovaná studie fáze III porovnávala EBRT samotnou nebo EBRT kombinovanou s HDR boostem. Tato studie prokázala významné zlepšení v pojistně-matematickém biochemickém přežití bez relapsu ve prospěch kombinovaného schématu brachyterapie. Tato studie však byla kritizována za to, že pouze rameno EBRT mělo nižší dávku biologického záření než kombinované rameno. Retrospektivní studie z Memorial Sloan Kettering Cancer Center porovnávala pacienty, kteří dostávali EBRT samotnou, na 86,4 Gy s těmi, kteří podstoupili HDR brachyterapii kombinovanou s EBRT. Eskalace dávky přidáním HDR brachyterapie poskytla lepší přežití bez relapsu PSA při léčbě karcinomu prostaty ve srovnání s ultravysokou dávkou EBRT, nezávisle na rizikové skupině na multivariační analýze, s nejvýznamnějším přínosem pro pacienty se středním rizikem. A konečně systémový přehled literatury porovnával výsledky samotné EBRT, EBRT kombinované s LDR a EBRT kombinované s HDR. Tato studie dospěla k závěru, že kombinace zevní radioterapie a HDR brachyterapie vede k lepší biochemické kontrole a celkovému přežití.

Radiační účinky v buňkách rakoviny prostaty byly typicky studovány pomocí klonogenních křivek přežití buněk, které umožňují modelování buněčné smrti pomocí lineární kvadratické rovnice. Dávkovou odpověď nádorů a normálních tkání na frakcionovanou radiační terapii lze předpovědět podle vzorce: S= e^(-D-D2), kde a jsou lineární a kvadratické složky modelu. Na základě tohoto modelu lze vypočítat poměr alfa/beta, který umožňuje porovnávat různá schémata dávkování a frakcionace. Poměr alfa-beta je obecně >10 Gy pro tkáň s časnou odezvou, jako je kůže, sliznice a většina nádorů, a <5 Gy pro tkáň s pozdní odezvou, jako jsou pojivové tkáně a svaly. Nedávné důkazy ukazují, že rakovina prostaty má nízký poměr alfa/beta, což znamená, že tyto buňky jsou citlivější na dávky podávané ve větší velikosti frakce. Dále, vzhledem k nižšímu poměru alfa-beta u rakoviny prostaty než u sliznice močového měchýře a konečníku (kde dochází k nejvýznamnější pozdní toxicitě), vytváří potenciál pro terapeutický zisk s většími velikostmi frakcí. Na základě toho existuje rostoucí trend zkracovat celkovou dobu léčby podáváním vyšších dávek/frakcí.

Proběhla řada studií fáze I uvádějící použití hypofrakcionovaných režimů k léčbě karcinomu prostaty s nízkým a středním rizikem v (primárním) definitivním nastavení. Tyto studie ukazují vynikající biochemické profily kontroly a toxicity. Nedávno byla abstraktně popsána pěti institucionální kooperativní studie fáze I/II, která zkoumala toleranci a účinnost 3 stále více hypofrakcionovaných ozařovacích režimů s ekvivalentní předpokládanou pozdní toxicitou. Celkem bylo zařazeno 307 mužů a přežití bez biochemické progrese bylo po 5 letech 95 %. Po 2 letech bylo pojistně-matematické rektální krvácení 8 % a všechny případy vymizely buď spontánně, nebo po drobné intervenci.

Jednou výhradou při eskalaci dávky na dávky mezi 74-80 Gy je, že současná léčba radiační terapií se podává v denních frakcích o velikosti 2 Gy/den a léčba trvá přibližně 2 měsíce. Prodloužená povaha léčby ozařováním byla uváděna pacienty s rakovinou prostaty jako primární důvod pro nevolbu RT.

Nedávno byla publikována kombinace brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem a terapie zevním paprskem. Protokol používal jediné ošetření HDR 15 Gy následované EBRT v dávce 37,5 Gy v 15 frakcích. Sto dvacet tři pacientů bylo sledováno po dobu mediánu 45 měsíců. Biochemické přežití bez onemocnění bylo 95 % a dvouletá biopsie prostaty byla pozitivní pouze u 4 % mužů. Dále akutní toxicitu GU ​​stupně 3 nebo vyšší zaznamenali pouze 2 pacienti a u 1 pacienta se vyvinula pozdní GU toxicita 3. stupně. Toxicita 3. stupně byla hemoragická cystitida, která vyžadovala cystoprostatektomii; u pacienta byl však také diagnostikován syndrom sklerodermie a telangiektázie (CREST), který je obecně kontraindikací radiační terapie a mohl být faktorem přispívajícím k jeho toxicitě. Vyskytla se 4% GI toxicita 2. stupně sestávající z proktitidy. Toxicita hlášená pacienty s použitím nástroje EPIC byla pozoruhodná pro snížení skóre v močové, střevní a sexuální oblasti v prvních 2 letech po léčbě, ale střední skóre močové a střevní domény se významně nelišilo od výchozí hodnoty po 3 a 4 letech.