Braquiterapia de tasa de dosis alta y radioterapia corporal estereotáctica en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata

El cáncer de próstata es la neoplasia maligna no cutánea más común diagnosticada en los Estados Unidos. Los hombres con enfermedad recién diagnosticada actualmente se estratifican según su PSA, puntuación de Gleason y DRE en uno de tres grupos: riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto. El riesgo bajo se define como una puntuación de Gleason de 6 o inferior, PSA <10 y T1-T2a. El riesgo intermedio se define como T2b-T2c o Gleason score 7 o PSA 10-20 ng/ml. La enfermedad de alto riesgo se define como PSA >20 o Gleason >7 o T2c o mayor. El tratamiento no quirúrgico estándar actual para hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio es la radioterapia.

Recientemente, se han realizado múltiples ensayos de fase III que demuestran el beneficio del aumento de la dosis de radiación en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo. Todos estos ensayos han usado radioterapia de haz externo y han establecido una nueva dosis estándar para el tratamiento de radiación para hombres con cáncer de próstata que ha sido respaldada por la NCCN.

Además de aumentar la dosis total administrada por la EBRT, se puede lograr un aumento de la dosis mediante la braquiterapia. La radiación se puede administrar con fuentes de semillas radiactivas de baja actividad (denominadas tasa de dosis baja o braquiterapia LDR) o usando un implante temporal con una fuente de actividad más alta (tasa de dosis alta o braquiterapia HDR). La braquiterapia HDR es un estándar de atención en los Estados Unidos y Europa para administrar un refuerzo de radiación a la próstata cuando se combina con radiación de haz externo. Tres grandes estudios que incluyeron a más de 500 hombres recibieron una combinación de EBRT y HDR. Todos informaron un resultado excelente con una supervivencia libre de progresión del PSA entre el 70 y el 90 % para los hombres con enfermedad de riesgo intermedio y alto.

Además, la tasa de toxicidad GI/GU tardía también fue bastante baja, con una toxicidad GU tardía de grado 3 que osciló entre el 2,1 y el 6,7 %. toxicidad GU de grado 4 tardío de 0-1 %, toxicidad GI de grado 3 tardío de 0-1 % y toxicidad GI de grado 4 tardío de 0-0,5 %.

Además, un ensayo aleatorizado de fase III comparó la EBRT sola o la EBRT combinada con un refuerzo de HDR. Este ensayo demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de recaída bioquímica actuarial a favor del programa de braquiterapia combinada. Sin embargo, este ensayo fue criticado porque el brazo de EBRT solo tenía una dosis de radiación biológica más baja que el brazo combinado. Un estudio retrospectivo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center comparó a los pacientes que recibieron EBRT sola con 86,4 Gy con aquellos que se sometieron a braquiterapia HDR combinada con EBRT. El aumento de la dosis mediante la adición de braquiterapia HDR mejoró la supervivencia sin recaídas del PSA en el tratamiento del cáncer de próstata en comparación con la EBRT de dosis ultraalta, independientemente del grupo de riesgo en el análisis multivariable, con el beneficio más significativo para los pacientes de riesgo intermedio. Finalmente, una revisión sistémica de la literatura comparó los resultados de EBRT solo, EBRT combinado con LDR y EBRT combinado con HDR. Este estudio concluyó que la combinación de radioterapia de haz externo y braquiterapia HDR da como resultado un control bioquímico y una supervivencia general superiores.

Los efectos de la radiación en las células de cáncer de próstata se han estudiado típicamente usando curvas de supervivencia de células clonogénicas, que permiten modelar la muerte celular usando una ecuación cuadrática lineal. La respuesta a la dosis de tumores y tejidos normales a la radioterapia fraccionada se puede predecir de acuerdo con una fórmula: S= e^(-D-D2), donde y son los componentes lineal y cuadrático del modelo. Basándose en este modelo, se puede calcular una relación alfa/beta que permite comparar varios esquemas de dosis y fraccionamiento. La relación alfa-beta es generalmente >10 Gy para tejido de respuesta temprana, como piel, mucosas y la mayoría de los tumores, y <5 Gy para tejido de respuesta tardía, como tejido conjuntivo y músculos. La evidencia reciente revela que el cáncer de próstata tiene una relación alfa/beta baja, lo que implica que esas células son más sensibles a las dosis administradas en fracciones más grandes. Además, dada la relación alfa-beta más baja para el cáncer de próstata que para la mucosa de la vejiga y el recto (donde ocurre la toxicidad tardía más significativa), se crea el potencial de ganancia terapéutica con tamaños de fracción más grandes. En base a esto, existe una tendencia creciente a reducir el tiempo total de tratamiento mediante la administración de dosis/fracciones más altas.

Ha habido una serie de ensayos de fase I que informan el uso de regímenes hipofraccionados para el tratamiento del cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio en el entorno definitivo (primario). Estos ensayos muestran un excelente control bioquímico y perfiles de toxicidad. Recientemente se informó en forma de resumen un ensayo cooperativo de cinco instituciones de fase I/II que exploró la tolerancia y la eficacia de 3 regímenes de radiación cada vez más hipofraccionados con una toxicidad tardía predicha equivalente. Se incluyeron un total de 307 hombres y la supervivencia libre de progresión bioquímica fue del 95 % a los 5 años. A los 2 años, el sangrado rectal actuarial fue del 8% y todos los casos se resolvieron espontáneamente o después de una intervención menor.

Una advertencia con el aumento de la dosis a dosis entre 74 y 80 Gy es que el tratamiento de radioterapia actual se administra en fracciones diarias de tamaños de 2 Gy/día y los tratamientos duran aproximadamente 2 meses. Los pacientes con cáncer de próstata han citado la naturaleza prolongada del ciclo de tratamiento con radiación como la principal razón para no elegir la RT.

Recientemente se ha publicado la combinación de braquiterapia de alta tasa de dosis y radioterapia de haz externo. El protocolo utilizó un único tratamiento HDR de 15 Gy seguido de EBRT a una dosis de 37,5 Gy en 15 fracciones. Ciento veintitrés pacientes fueron seguidos durante una mediana de 45 meses. La supervivencia libre de enfermedad bioquímica fue del 95 % y la biopsia de próstata de dos años fue positiva en solo el 4 % de los hombres. Además, la toxicidad GU aguda de grado 3 o superior fue experimentada por solo 2 pacientes y 1 paciente desarrolló una toxicidad GU tardía de grado 3. La toxicidad grado 3 fue cistitis hemorrágica que requirió cistoprostatectomía; sin embargo, al paciente también se le diagnosticó síndrome de esclerodermia y telangiectasia (CREST), que generalmente es una contraindicación para la radioterapia y puede haber sido un factor contribuyente a su toxicidad. Hubo un 4% de toxicidad gastrointestinal de grado 2 consistente en proctitis. La toxicidad informada por el paciente utilizando la herramienta EPIC fue notable por la disminución de las puntuaciones de los dominios urinario, intestinal y sexual en los primeros 2 años posteriores al tratamiento, pero la mediana de las puntuaciones de los dominios urinario e intestinal no fue significativamente diferente del valor inicial a los 3 y 4 años.