Brachyterapi med hög dosfrekvens och stereootaktisk kroppsstrålningsterapi vid behandling av patienter med prostatacancer

Prostatacancer är den vanligaste icke-kutan malignitet som diagnostiseras i USA. Män med nyligen diagnostiserad sjukdom är för närvarande stratifierade baserat på deras PSA, Gleason-poäng och DRE i en av tre grupper: låg risk, medelrisk eller hög risk. Låg risk definieras som antingen Gleason-poäng 6 eller lägre, PSA <10 och T1-T2a. Mellanliggande risk definieras som T2b-T2c eller Gleason poäng 7 eller PSA 10-20 ng/ml. Högrisksjukdom definieras som PSA >20 eller Gleason >7 eller T2c eller högre. Den nuvarande icke-kirurgiska standardbehandlingen för män med prostatacancer med medelrisk är strålbehandling.

Nyligen har det förekommit flera fas III-studier som visar fördelen med eskalering av stråldosen vid behandling av både lågrisk, medelrisk och högrisk prostatacancer. Dessa försök har alla använt extern strålbehandling och har satt en ny standarddos för strålbehandling för män med prostatacancer som har godkänts av NCCN.

Förutom att öka den totala dosen som levereras av EBRT kan dosökning uppnås med brachyterapi. Strålningen kan levereras antingen med lågaktivitetsradioaktiva frökällor (benämnt lågdoshastighet eller LDR-brachyterapi) eller med användning av ett temporärt implantat med en högre aktivitetskälla (hög doshastighet eller HDR-brachyterapi). HDR brachyterapi är en standard för vård i USA och Europa för att ge en strålningsboost till prostatan i kombination med extern strålning. Tre stora studier med över 500 män fick en kombination av EBRT och HDR. Alla rapporterade utmärkt resultat med PSA-progressionsfri överlevnad mellan 70-90 % för män med både medelhög och högrisksjukdom.

Vidare var frekvensen av sen GI/GU-toxicitet ganska låg också med sen grad 3 GU-toxicitet som sträckte sig från 2,1-6,7 %, sen grad 4 GU-toxicitet på 0-1%, sen grad 3 GI-toxicitet på 0-1% och sen grad 4 GI-toxicitet på 0-0,5%.

Dessutom jämförde en randomiserad fas III studie EBRT ensamt eller EBRT kombinerat med en HDR-boost. Denna studie visade att en signifikant förbättring av aktuariella biokemiska återfallsfri överlevnad ses till förmån för det kombinerade brachyterapischemat. Denna studie kritiserades dock för att den ensamma EBRT-armen hade en lägre biologisk stråldos än den kombinerade armen. En retrospektiv studie från Memorial Sloan Kettering Cancer Center jämförde patienter som fick enbart EBRT till 86,4 Gy med de som genomgick HDR brachyterapi kombinerat med EBRT. Dosökning genom att lägga till HDR brachyterapi gav förbättrad PSA-återfallsfri överlevnad vid behandling av prostatacancer jämfört med ultrahög dos EBRT, oberoende av riskgrupp vid multivariat analys, med den mest betydande fördelen för patienter med medelrisk. Slutligen jämförde en systemisk genomgång av litteraturen resultat från enbart EBRT, EBRT kombinerat med LDR och EBRT kombinerat med HDR. Denna studie drog slutsatsen att kombination av extern strålbehandling och HDR-brachyterapi resulterar i en överlägsen biokemisk kontroll och total överlevnad.

Strålningseffekter i prostatacancerceller har vanligtvis studerats med hjälp av klonogena cellöverlevnadskurvor, som gör att celldöd kan modelleras med hjälp av en linjär kvadratisk ekvation. Dosresponsen hos tumörer och normala vävnader på fraktionerad strålbehandling kan förutsägas enligt en formel: S= e^(-D-D2), där och är de linjära och kvadratiska komponenterna i modellen. Baserat på denna modell kan ett alfa/beta-förhållande beräknas som gör det möjligt att jämföra olika dos- och fraktioneringsscheman. Alfa-beta-förhållandet är generellt >10 Gy för tidigt reagerande vävnad såsom hud, slemhinna och de flesta tumörer och <5 Gy för sent svarande vävnad såsom bindväv och muskler. Nya bevis visar att prostatacancer har ett lågt alfa/beta-förhållande, vilket antyder att dessa celler är mer känsliga för doser som levereras i större fraktioner. Med tanke på det lägre alfa-beta-förhållandet för prostatacancer än urinblåsan och ändtarmsslemhinnan (där den mest signifikanta sena toxiciteten inträffar) skapar potentialen för terapeutisk vinst med större fraktionsstorlekar. Baserat på detta finns en ökande trend att minska den totala behandlingstiden genom att administrera högre dos/fraktion.

Det har förekommit ett antal fas I-studier som rapporterar användningen av hypofraktionerade regimer för behandling av prostatacancer med låg och medelhög risk i den (primära) definitiva miljön. Dessa försök visar utmärkta biokemiska kontroll- och toxicitetsprofiler. En fem institutionell kooperativ fas I/II-studie som undersökte toleransen och effekten av 3 alltmer hypofraktionerade strålningsregimer med motsvarande förutsagd sen toxicitet rapporterades nyligen i abstrakt form. Totalt 307 män var inskrivna och den biokemiska progressionsfria överlevnaden var 95 % vid 5 år. Efter 2 år var den aktuariella rektala blödningen 8 % och alla fall försvann antingen spontant eller efter mindre ingrepp.

En varning med dosupptrappning till doser mellan 74-80 Gy är att nuvarande strålbehandlingsbehandling ges i dagliga fraktioner av storlekar på 2 Gy/dag och behandlingar varar i cirka 2 månader. Den utdragna karaktären av strålbehandlingsförloppet har nämnts av prostatacancerpatienter som en primär orsak till att inte välja RT.

Kombinationen av brachyterapi med hög dosfrekvens och extern strålbehandling har nyligen publicerats. Protokollet använde en enda HDR-behandling på 15 Gy följt av EBRT till en dos på 37,5 Gy i 15 fraktioner. Etthundratjugotre patienter följdes under en median av 45 månader. Biokemisk sjukdomsfri överlevnad var 95 % och den tvååriga prostatabiopsien var positiv hos endast 4 % av männen. Vidare upplevdes akut grad 3 eller högre GU-toxicitet av endast 2 patienter och 1 patient utvecklade en grad 3 sen GU-toxicitet. Grad 3 toxicitet var hemorragisk cystit som krävde cysto-prostatektomi; men patienten diagnostiserades också med sklerodermi och telangiektasi (CREST), vilket i allmänhet är en kontraindikation för strålbehandling och kan ha varit en bidragande faktor till hans toxicitet. Det fanns 4 % grad 2 GI-toxicitet bestående av proktit. Patientrapporterad toxicitet med hjälp av EPIC-verktyget var noterbar för minskning av poängen för urin-, tarm- och sexuella domäner under de första 2 åren efter behandling, men medianpoängen för urin- och tarmdomäner skilde sig inte signifikant från baslinjen vid 3 och 4 år.