Brachiterapia ad alto dosaggio e radioterapia stereotassica nel trattamento di pazienti con cancro alla prostata

Il cancro alla prostata è il tumore maligno non cutaneo più comune diagnosticato negli Stati Uniti. Gli uomini con malattia di nuova diagnosi sono attualmente stratificati in base al loro PSA, punteggio di Gleason e DRE in uno dei tre gruppi: basso rischio, rischio intermedio o alto rischio. Il rischio basso è definito come punteggio di Gleason 6 o inferiore, PSA <10 e T1-T2a. Il rischio intermedio è definito come T2b-T2c o Gleason score 7 o PSA 10-20 ng/ml. La malattia ad alto rischio è definita come PSA >20 o Gleason >7 o T2c o superiore. L'attuale trattamento non chirurgico standard per gli uomini con carcinoma prostatico a rischio intermedio è la radioterapia.

Recentemente, ci sono stati più studi di fase III che hanno dimostrato il beneficio dell'escalation della dose di radiazioni nel trattamento del cancro alla prostata a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio. Questi studi hanno tutti utilizzato la radioterapia a fasci esterni e hanno stabilito una nuova dose standard per il trattamento con radiazioni per gli uomini con cancro alla prostata che è stata approvata dal NCCN.

Oltre ad aumentare la dose totale erogata dall'EBRT, è possibile ottenere un aumento della dose utilizzando la brachiterapia. La radiazione può essere erogata con sorgenti di semi radioattive a bassa attività (chiamate a basso dosaggio o brachiterapia LDR) o utilizzando un impianto temporaneo con una sorgente di attività più elevata (ad alto tasso di dose o brachiterapia HDR). La brachiterapia HDR è uno standard di cura negli Stati Uniti e in Europa per fornire un potenziamento delle radiazioni alla prostata quando combinato con radiazioni a raggi esterni. Tre ampi studi che hanno coinvolto oltre 500 uomini hanno ricevuto una combinazione di EBRT e HDR. Tutti hanno riportato risultati eccellenti con sopravvivenza libera da progressione del PSA tra il 70 e il 90% per gli uomini con malattia sia a rischio intermedio che ad alto rischio.

Inoltre, anche il tasso di tossicità GI/GU tardiva era piuttosto basso con tossicità GU tardiva di grado 3 compresa tra il 2,1 e il 6,7%. tossicità GI di grado 4 tardivo dello 0-1%, tossicità GI di grado 3 tardivo dello 0-1% e tossicità GI di grado 4 tardivo dello 0-0,5%.

Inoltre, uno studio randomizzato di fase III ha confrontato EBRT da solo o EBRT combinato con un boost HDR. Questo studio ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva biochimica attuariale a favore del programma combinato di brachiterapia. Tuttavia, questo studio è stato criticato in quanto il braccio EBRT da solo aveva una dose di radiazioni biologiche inferiore rispetto al braccio combinato. Uno studio retrospettivo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha confrontato i pazienti che hanno ricevuto EBRT da solo a 86,4 Gy con quelli sottoposti a brachiterapia HDR combinata con EBRT. L'escalation della dose aggiungendo la brachiterapia HDR ha fornito una migliore sopravvivenza libera da recidiva del PSA nel trattamento del cancro alla prostata rispetto all'EBRT a dosi ultra elevate, indipendentemente dal gruppo di rischio sull'analisi multivariata, con il beneficio più significativo per i pazienti a rischio intermedio. Infine, una revisione sistemica della letteratura ha confrontato i risultati della sola EBRT, della EBRT combinata con LDR e della EBRT combinata con HDR. Questo studio ha concluso che la combinazione di radioterapia a fasci esterni e brachiterapia HDR si traduce in un controllo biochimico superiore e in una sopravvivenza globale.

Gli effetti delle radiazioni nelle cellule tumorali della prostata sono stati tipicamente studiati utilizzando curve di sopravvivenza delle cellule clonogeniche, che consentono di modellare la morte cellulare utilizzando un'equazione quadratica lineare. La risposta alla dose di tumori e tessuti normali alla radioterapia frazionata può essere prevista secondo una formula: S= e^(-D-D2), dove e sono le componenti lineare e quadratica del modello. Sulla base di questo modello, è possibile calcolare un rapporto alfa/beta che consente di confrontare vari schemi di dose e frazionamento. Il rapporto alfa-beta è generalmente >10 Gy per tessuti a risposta precoce come pelle, mucose e la maggior parte dei tumori e <5 Gy per tessuti a risposta tardiva come tessuti connettivi e muscoli. Prove recenti rivelano che il cancro alla prostata ha un basso rapporto alfa/beta, il che implica che quelle cellule sono più sensibili alle dosi somministrate in frazioni di dimensioni maggiori. Inoltre, dato il rapporto alfa-beta inferiore per il cancro alla prostata rispetto alla vescica e alla mucosa rettale (dove si verifica la tossicità tardiva più significativa) crea il potenziale per un guadagno terapeutico con frazioni di dimensioni maggiori. Sulla base di ciò, vi è una tendenza crescente a ridurre il tempo totale di trattamento somministrando dosi/frazioni più elevate.

Sono stati condotti numerosi studi di fase I che hanno riportato l'uso di regimi ipofrazionati per il trattamento del carcinoma prostatico a rischio basso e intermedio nel setting (primario) definitivo. Questi studi mostrano un eccellente controllo biochimico e profili di tossicità. Recentemente è stato riportato in forma astratta uno studio cooperativo di cinque istituzioni di fase I/II che ha esplorato la tolleranza e l'efficacia di 3 regimi di radiazioni sempre più ipofrazionati con tossicità tardiva prevista equivalente. Sono stati arruolati in totale 307 uomini e la sopravvivenza libera da progressione biochimica è stata del 95% a 5 anni. A 2 anni, il sanguinamento rettale attuariale era dell'8% con tutti i casi che si risolvevano spontaneamente o dopo un intervento minore.

Un avvertimento con l'aumento della dose a dosi comprese tra 74 e 80 Gy è che l'attuale trattamento di radioterapia viene somministrato in frazioni giornaliere di dimensioni di 2 Gy/giorno e i trattamenti durano per circa 2 mesi. La natura prolungata del ciclo di radioterapia è stata citata dai pazienti con cancro alla prostata come motivo principale per non scegliere la RT.

La combinazione di brachiterapia ad alto dosaggio e radioterapia a fasci esterni è stata recentemente pubblicata. Il protocollo ha utilizzato un singolo trattamento HDR di 15 Gy seguito da EBRT a una dose di 37,5 Gy in 15 frazioni. Centoventitré pazienti sono stati seguiti per una mediana di 45 mesi. La sopravvivenza libera da malattia biochimica era del 95% e la biopsia prostatica a due anni era positiva solo nel 4% degli uomini. Inoltre, la tossicità GU acuta di grado 3 o superiore è stata riscontrata solo da 2 pazienti e 1 paziente ha sviluppato una tossicità GU tardiva di grado 3. La tossicità di grado 3 era la cistite emorragica che ha richiesto la cisto-prostatectomia; tuttavia al paziente è stata diagnosticata anche la sindrome da sclerodermia e teleangectasia (CREST), che è generalmente una controindicazione alla radioterapia e potrebbe aver contribuito alla sua tossicità. C'era una tossicità GI di grado 2 del 4% costituita da proctite. La tossicità segnalata dal paziente utilizzando lo strumento EPIC è stata notevole per la diminuzione dei punteggi del dominio urinario, intestinale e sessuale nei primi 2 anni dopo il trattamento, ma i punteggi mediani del dominio urinario e intestinale non erano significativamente diversi dal basale a 3 e 4 anni.