Brachyterapia wysokodawkowa i stereotaktyczna radioterapia ciała w leczeniu pacjentów z rakiem prostaty

Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem złośliwym poza skórą diagnozowanym w Stanach Zjednoczonych. Mężczyźni z nowo zdiagnozowaną chorobą są obecnie dzieleni na straty na podstawie ich PSA, wyniku Gleasona i DRE na jedną z trzech grup: niskiego ryzyka, średniego ryzyka lub wysokiego ryzyka. Niskie ryzyko definiuje się jako punktację Gleasona 6 lub niższą, PSA <10 i T1-T2a. Ryzyko pośrednie definiuje się jako T2b-T2c lub 7 w skali Gleasona lub PSA 10-20 ng/ml. Chorobę wysokiego ryzyka definiuje się jako PSA >20 lub Gleason >7 lub T2c lub wyższy. Obecnym standardowym niechirurgicznym sposobem leczenia mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego o średnim ryzyku jest radioterapia.

Ostatnio przeprowadzono wiele badań fazy III wykazujących korzyści ze zwiększania dawki promieniowania w leczeniu raka prostaty zarówno niskiego, pośredniego, jak i wysokiego ryzyka. We wszystkich tych badaniach stosowano radioterapię wiązką zewnętrzną i ustalono nową standardową dawkę radioterapii dla mężczyzn z rakiem prostaty, która została zatwierdzona przez NCCN.

Oprócz zwiększenia całkowitej dawki dostarczanej przez EBRT, eskalację dawki można osiągnąć za pomocą brachyterapii. Promieniowanie może być dostarczane za pomocą źródeł radioaktywnych o niskiej aktywności (określane jako brachyterapia o niskiej dawce lub brachyterapia LDR) lub za pomocą tymczasowego implantu ze źródłem o wyższej aktywności (wysoka moc dawki lub brachyterapia HDR). Brachyterapia HDR to standard opieki w Stanach Zjednoczonych i Europie polegający na wzmocnieniu promieniowania prostaty w połączeniu z promieniowaniem z wiązki zewnętrznej. Trzy duże badania obejmujące ponad 500 mężczyzn otrzymały kombinację EBRT i HDR. Wszyscy zgłaszali doskonałe wyniki z przeżyciem wolnym od progresji PSA między 70-90% dla mężczyzn z chorobą zarówno średniego, jak i wysokiego ryzyka.

Ponadto wskaźnik późnej toksyczności GI/GU był również dość niski, przy późnej toksyczności 3 GU w zakresie od 2,1-6,7%, toksyczność GU późnego stopnia 4 0-1%, toksyczność żołądkowo-jelitowa późnego stopnia 3 0-1% i toksyczność żołądkowo-jelitowa późnego stopnia 4 0-0,5%.

Ponadto randomizowane badanie fazy III porównywało samą EBRT lub EBRT w połączeniu ze wzmocnieniem HDR. W badaniu tym wykazano znaczną poprawę aktuarialnego biochemicznego przeżycia wolnego od nawrotów na korzyść skojarzonego schematu brachyterapii. Jednak to badanie zostało skrytykowane, że ramię samej EBRT miało niższą dawkę promieniowania biologicznego niż ramię połączone. W retrospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Memorial Sloan Kettering Cancer Center porównano pacjentów, którzy otrzymywali samą EBRT z dawką 86,4 Gy, z pacjentami, którzy przeszli brachyterapię HDR połączoną z EBRT. Eskalacja dawki poprzez dodanie brachyterapii HDR zapewniła lepsze przeżycie wolne od nawrotów PSA w leczeniu raka prostaty w porównaniu z ultrawysoką dawką EBRT, niezależnie od grupy ryzyka w analizie wieloczynnikowej, z najbardziej znaczącą korzyścią dla pacjentów z grupy pośredniego ryzyka. Wreszcie systematyczny przegląd literatury porównał wyniki samej EBRT, EBRT połączonej z LDR i EBRT połączonej z HDR. W badaniu tym stwierdzono, że połączenie radioterapii wiązką zewnętrzną i brachyterapii HDR zapewnia lepszą kontrolę biochemiczną i przeżycie całkowite.

Efekty promieniowania w komórkach raka prostaty były zwykle badane przy użyciu krzywych przeżywalności komórek klonogennych, które umożliwiają modelowanie śmierci komórki za pomocą liniowego równania kwadratowego. Odpowiedź na dawkę guzów i prawidłowych tkanek na frakcjonowaną radioterapię można przewidzieć według wzoru: S=e^(-D-D2), gdzie i są liniowymi i kwadratowymi składnikami modelu. W oparciu o ten model można obliczyć stosunek alfa/beta, który umożliwia porównanie różnych schematów dawkowania i frakcjonowania. Stosunek alfa-beta wynosi na ogół >10 Gy dla tkanek wcześnie reagujących, takich jak skóra, błona śluzowa i większość nowotworów, oraz <5 Gy dla tkanek reagujących późno, takich jak tkanka łączna i mięśnie. Ostatnie dowody wskazują, że rak prostaty ma niski współczynnik alfa/beta, co sugeruje, że te komórki są bardziej wrażliwe na dawki dostarczane w większych frakcjach. Ponadto, biorąc pod uwagę niższy współczynnik alfa-beta dla raka prostaty niż błona śluzowa pęcherza moczowego i odbytnicy (gdzie występuje najbardziej znacząca późna toksyczność), stwarza to potencjalne korzyści terapeutyczne przy większych rozmiarach frakcji. W związku z tym istnieje rosnąca tendencja do skracania całkowitego czasu leczenia poprzez podawanie większej dawki/frakcji.

Przeprowadzono wiele badań fazy I, w których opisano stosowanie schematów hipofrakcjonowanych w leczeniu raka gruczołu krokowego niskiego i pośredniego ryzyka w (pierwotnym) ostatecznym leczeniu. Próby te wykazują doskonałą kontrolę biochemiczną i profile toksyczności. Niedawno zgłoszono w formie abstrakcyjnej pięć instytucjonalnych, kooperatywnych badań fazy I/II, w których zbadano tolerancję i skuteczność 3 coraz częściej hipofrakcjonowanych schematów napromieniania z równoważną przewidywaną późną toksycznością. Do badania włączono łącznie 307 mężczyzn, a przeżycie wolne od progresji biochemicznej wyniosło 95% po 5 latach. Po 2 latach aktuarialne krwawienie z odbytu wynosiło 8%, a wszystkie przypadki ustąpiły samoistnie lub po niewielkiej interwencji.

Jedynym zastrzeżeniem przy zwiększaniu dawki do dawek między 74-80 Gy jest to, że obecne leczenie radioterapią jest podawane w dziennych frakcjach wielkości 2 Gy / dzień, a leczenie trwa około 2 miesięcy. Przedłużający się cykl radioterapii był wymieniany przez pacjentów z rakiem gruczołu krokowego jako główny powód rezygnacji z radioterapii.

Ostatnio opublikowano połączenie brachyterapii wysokodawkowej i radioterapii wiązkami zewnętrznymi. W protokole stosowano pojedynczą terapię HDR 15 Gy, a następnie EBRT do dawki 37,5 Gy w 15 frakcjach. Sto dwudziestu trzech pacjentów obserwowano przez medianę 45 miesięcy. Przeżycie wolne od choroby biochemicznej wyniosło 95%, a dwuletnia biopsja prostaty była dodatnia tylko u 4% mężczyzn. Ponadto ostra toksyczność GU stopnia 3 lub wyższego wystąpiła tylko u 2 pacjentów, a u 1 pacjenta rozwinęła się późna toksyczność GU stopnia 3. Toksycznością stopnia 3 było krwotoczne zapalenie pęcherza, które wymagało cysto-prostatektomii; jednakże u pacjenta zdiagnozowano również zespół twardziny skóry i teleangiektazji (CREST), który jest generalnie przeciwwskazaniem do radioterapii i mógł być czynnikiem przyczyniającym się do jego toksyczności. Wystąpiło 4% toksyczności żołądkowo-jelitowej stopnia 2, na którą składało się zapalenie odbytnicy. Toksyczność zgłaszana przez pacjentów za pomocą narzędzia EPIC była zauważalna w postaci spadku wyników w zakresie moczowym, jelitowym i seksualnym w ciągu pierwszych 2 lat po leczeniu, ale mediana wyników w obszarze moczowym i jelitowym nie różniła się istotnie od wartości wyjściowych po 3 i 4 latach.