Hochdosis-Brachytherapie und stereotaktische Körperbestrahlungstherapie bei der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs

Prostatakrebs ist die häufigste nicht kutane bösartige Erkrankung, die in den Vereinigten Staaten diagnostiziert wird. Männer mit neu diagnostizierter Erkrankung werden derzeit auf der Grundlage ihres PSA-, Gleason-Scores und DRE in eine von drei Gruppen eingeteilt: geringes Risiko, mittleres Risiko oder hohes Risiko. Ein niedriges Risiko ist entweder als Gleason-Score 6 oder niedriger, PSA <10 und T1-T2a definiert. Ein mittleres Risiko ist definiert als T2b-T2c oder Gleason-Score 7 oder PSA 10-20 ng/ml. Eine Hochrisikoerkrankung ist definiert als PSA >20 oder Gleason >7 oder T2c oder höher. Die derzeitige nicht-chirurgische Standardbehandlung für Männer mit Prostatakrebs mit mittlerem Risiko ist die Strahlentherapie.

Kürzlich gab es mehrere Phase-III-Studien, die den Nutzen einer Erhöhung der Strahlendosis bei der Behandlung von Prostatakrebs mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko belegen. Diese Studien verwendeten alle eine externe Strahlentherapie und legten eine neue Standarddosis für die Strahlenbehandlung von Männern mit Prostatakrebs fest, die vom NCCN gebilligt wurde.

Zusätzlich zur Erhöhung der durch EBRT abgegebenen Gesamtdosis kann durch Brachytherapie eine Dosissteigerung erreicht werden. Die Strahlung kann entweder mit radioaktiven Seed-Quellen geringer Aktivität (sogenannte Low-Dosis-Rate oder LDR-Brachytherapie) oder mithilfe eines temporären Implantats mit einer Quelle höherer Aktivität (High-Dosis-Rate oder HDR-Brachytherapie) abgegeben werden. Die HDR-Brachytherapie ist in den Vereinigten Staaten und in Europa ein Behandlungsstandard, der in Kombination mit externer Strahlentherapie eine Strahlenverstärkung der Prostata bewirkt. Drei große Studien mit über 500 Männern erhielten eine Kombination aus EBRT und HDR. Alle berichteten über hervorragende Ergebnisse mit einem PSA-progressionsfreien Überleben zwischen 70 und 90 % für Männer mit Erkrankungen mit mittlerem und hohem Risiko.

Darüber hinaus war die Rate der späten GI/GU-Toxizität ebenfalls recht niedrig, wobei die späte GU-Toxizität Grad 3 zwischen 2,1 und 6,7 % lag. GU-Toxizität im späten Grad 4 von 0–1 %, späte GI-Toxizität im Grad 3 von 0–1 % und späte GI-Toxizität im Grad 4 von 0–0,5 %.

Darüber hinaus wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie EBRT allein oder EBRT in Kombination mit einem HDR-Boost verglichen. Diese Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des versicherungsmathematischen biochemischen rezidivfreien Überlebens zugunsten des kombinierten Brachytherapieplans. Allerdings wurde in dieser Studie kritisiert, dass der EBRT-Arm allein eine geringere biologische Strahlungsdosis aufwies als der kombinierte Arm. In einer retrospektiven Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center wurden Patienten, die EBRT allein bis zu 86,4 Gy erhielten, mit Patienten verglichen, die sich einer HDR-Brachytherapie in Kombination mit EBRT unterzogen. Eine Dosissteigerung durch die Hinzufügung der HDR-Brachytherapie führte zu einem verbesserten rezidivfreien PSA-Überleben bei der Behandlung von Prostatakrebs im Vergleich zu ultrahochdosierter EBRT, unabhängig von der Risikogruppe in der multivariaten Analyse, mit dem größten Nutzen für Patienten mit mittlerem Risiko. Schließlich wurden in einer systemischen Überprüfung der Literatur die Ergebnisse von EBRT allein, EBRT in Kombination mit LDR und EBRT in Kombination mit HDR verglichen. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass die Kombination aus externer Strahlentherapie und HDR-Brachytherapie zu einer besseren biochemischen Kontrolle und einem besseren Gesamtüberleben führt.

Strahlungseffekte in Prostatakrebszellen wurden typischerweise anhand klonogener Zellüberlebenskurven untersucht, die es ermöglichen, den Zelltod mithilfe einer linearen quadratischen Gleichung zu modellieren. Die Dosisreaktion von Tumoren und normalem Gewebe auf eine fraktionierte Strahlentherapie kann anhand einer Formel vorhergesagt werden: S= e^(-D-D2), wobei und die linearen und quadratischen Komponenten des Modells sind. Basierend auf diesem Modell kann ein Alpha/Beta-Verhältnis berechnet werden, das den Vergleich verschiedener Dosierungs- und Fraktionierungsschemata ermöglicht. Das Alpha-Beta-Verhältnis beträgt im Allgemeinen >10 Gy für früh reagierendes Gewebe wie Haut, Schleimhäute und die meisten Tumoren und <5 Gy für spät reagierendes Gewebe wie Bindegewebe und Muskeln. Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass Prostatakrebs ein niedriges Alpha/Beta-Verhältnis aufweist, was darauf hindeutet, dass diese Zellen empfindlicher auf Dosen reagieren, die in größeren Fraktionen verabreicht werden. Angesichts des niedrigeren Alpha-Beta-Verhältnisses bei Prostatakrebs als bei Blasen- und Rektumschleimhaut (wo die größte Spättoxizität auftritt) besteht darüber hinaus die Möglichkeit eines therapeutischen Gewinns bei größeren Fraktionsgrößen. Auf dieser Grundlage besteht ein zunehmender Trend, die Gesamtbehandlungszeit durch die Verabreichung höherer Dosen/Fraktionen zu verkürzen.

Es gab eine Reihe von Phase-I-Studien, in denen der Einsatz hypofraktionierter Therapien zur Behandlung von Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko im (primären) definitiven Setting berichtet wurde. Diese Versuche zeigen hervorragende biochemische Kontroll- und Toxizitätsprofile. Kürzlich wurde in abstrakter Form über eine kooperative Phase-I/II-Studie mit fünf Institutionen berichtet, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit von drei zunehmend hypofraktionierten Bestrahlungsschemata mit gleichwertiger vorhergesagter Spättoxizität untersucht wurde. Insgesamt wurden 307 Männer aufgenommen und das biochemische progressionsfreie Überleben betrug nach 5 Jahren 95 %. Nach 2 Jahren betrug die versicherungsmathematische Rektalblutung 8 %, wobei alle Fälle entweder spontan oder nach geringfügigen Eingriffen verschwanden.

Eine Einschränkung bei der Dosiserhöhung auf Dosen zwischen 74 und 80 Gy besteht darin, dass die derzeitige Strahlentherapie in täglichen Fraktionen von 2 Gy/Tag verabreicht wird und die Behandlungen etwa 2 Monate dauern. Prostatakrebspatienten nannten die lange Dauer der Strahlenbehandlung als Hauptgrund dafür, sich nicht für eine Strahlentherapie zu entscheiden.

Die Kombination aus Hochdosis-Brachytherapie und externer Strahlentherapie wurde kürzlich veröffentlicht. Das Protokoll verwendete eine einzelne HDR-Behandlung mit 15 Gy, gefolgt von EBRT mit einer Dosis von 37,5 Gy in 15 Fraktionen. Einhundertdreiundzwanzig Patienten wurden durchschnittlich 45 Monate lang beobachtet. Das biochemische krankheitsfreie Überleben betrug 95 % und die zweijährige Prostatabiopsie war nur bei 4 % der Männer positiv. Darüber hinaus kam es nur bei zwei Patienten zu einer akuten GU-Toxizität vom Grad 3 oder höher, und bei einem Patienten entwickelte sich eine späte GU-Toxizität vom Grad 3. Bei der Toxizität 3. Grades handelte es sich um eine hämorrhagische Zystitis, die eine Zysto-Prostatektomie erforderte; Allerdings wurde bei dem Patienten auch ein Sklerodermie- und Teleangiektasie-Syndrom (CREST-Syndrom) diagnostiziert, das im Allgemeinen eine Kontraindikation für eine Strahlentherapie darstellt und möglicherweise zu seiner Toxizität beigetragen hat. Es kam zu einer gastrointestinalen Toxizität vom Grad 2, bestehend aus Proktitis. Die vom Patienten berichtete Toxizität unter Verwendung des EPIC-Tools war durch eine Abnahme der Harn-, Darm- und Sexualbereichswerte in den ersten zwei Jahren nach der Behandlung auffällig, die mittleren Harn- und Darmbereichswerte unterschieden sich jedoch nach 3 und 4 Jahren nicht signifikant vom Ausgangswert.