HSP90-hemmer, AUY922, hos pasienter med primær myelofibrose (PMF), postpolycytemi Vera-myelofibrose (post-PV MF), postessensiell trombocytemi-myelofibrose (post-ET MF) og refraktær PV/ET

Inklusjonskriterier:

• Kvalifiserte pasienter må ha myeloproliferative neoplasmer, spesifikt primær myelofibrose (PMF), post-polycytemi vera myelofibrose (post-PV MF), post-essensiell trombocytemi myelofibrose (post-ET MF) og PV/ET som er refraktære mot hydroksyurea, flebotomi og anagrelid eller ikke en kandidat for standardbehandlinger.
• ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2
• Akseptabel pre-studie organfunksjon under screening som definert som:

Hematologisk:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (kan støttes med transfusjon)
• Blodplater (plt) ≥50x10^9/L

Biokjemi:

• Kalium innenfor normale grenser
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) og fosfor innenfor normale grenser
• Magnesium over LLN eller korrigeres med kosttilskudd Lever- og nyrefunksjoner
• AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) hvis AP > 2,5 X ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre det kan tilskrives Gilberts sykdom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Negativ serumgraviditetstest. Serumgraviditetstesten må tas før første administrasjon av AUY922 (≤ 72 timer før dosering) hos alle premenopausale kvinner og kvinner
• Pasienter som tidligere har fått JAK2-hemmere vil være kvalifisert så lenge de har vært av med stoffet i mer enn 4 uker.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Krever pågående terapi med enten G- eller GM-CSF, eller langtidsvirkende versjoner av disse molekylene
• Aktiv medisinsk tilstand som infeksjon eller kreft som aktivt krever behandling.
• Uløst diaré ≥ CTCAE (v4.02) grad 1
• Tidligere anti-neoplastisk behandling med en hvilken som helst HSP90- eller HDAC-hemmerforbindelse
• Pasienter som har gjennomgått en større operasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling.
• Pasienten må være ≥ 4 uker siden siste kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk antikreftmiddel med unntak av hydroksyurea. Hydroxyurea må seponeres minst 48 timer før oppstart av AUY922. Pasienter må ha kommet seg (CTC ≤ 1) fra akutt toksisitet fra tidligere behandling (med unntak av alopecia).
• Aktiv antikoagulasjon med warfarin.
• Gravide eller ammende kvinner
• Fertile kvinner i fertil alder (WCBP) som ikke bruker dobbelbarriereprevensjonsmetoder (abstinens, orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet eller barriereprevensjonsmetode i forbindelse med sæddrepende gelé, eller kirurgisk steril). Mannlige pasienter hvis partnere er WCBP som ikke bruker doble barriereprevensjonsmetoder.

Nedsatt hjertefunksjon, inkludert ett av følgende:

• Historie (eller familiehistorie) med lang QT-syndrom
• Gjennomsnittlig QTc ≥ 450 msek på baseline EKG
• Anamnese med klinisk manifestert iskemisk hjertesykdom (inkludert hjerteinfarkt, stabil eller ustabil angina pectoris, koronararteriografi eller hjertestresstesting/avbildning med funn forenlig med infarkt eller klinisk signifikant koronar okklusjon) ≤ 6 måneder før studiestart
• Anamnese med hjertesvikt eller venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon (LVEF ≤ 45%) av MUGA eller ECHO
• Klinisk signifikante EKG-avvik inkludert 1 eller flere av følgende: venstre grenblokk (LBBB), høyre grenblokk (RBBB) med venstre fremre hemiblokk (LAHB). ST-segmenthøyde eller depresjon > 1 mm, eller 2. (Mobitz II), eller 3. grads AV-blokk.

Anamnese eller tilstedeværelse av atrieflimmer, atrieflutter eller ventrikulære arytmier inkludert ventrikkeltakykardi eller Torsades de Pointes

• Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon, eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag per minutt)
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har en relativ risiko for å forlenge QTcF-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og som ikke kan byttes eller seponeres til et alternativt legemiddel før oppstart av AUY922.
• Obligatorisk bruk av pacemaker