Inhibitor HSP90, AUY922, u pacientů s primární myelofibrózou (PMF), myelofibrózou po polycytemii (Post-PV MF), post-esenciální trombocytemickou myelofibrózou (Post-ET MF) a refrakterní PV/ET

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilí pacienti musí mít myeloproliferativní novotvary, konkrétně primární myelofibrózu (PMF), myelofibrózu po polycythemia vera (post-PV MF), postesenciální trombocytemickou myelofibrózu (post-ET MF) a PV/ET, které jsou odolné vůči hydroxymočovině, flebotomii a anagrelidu nebo není kandidátem na standardní terapie.
• ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Přijatelná funkce orgánů před studií během screeningu, jak je definována jako:

Hematologické:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (může být podpořeno transfuzí)
• Krevní destičky (plt) ≥50x10^9/l

Biochemie:

• Draslík v normálních mezích
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) a fosfor v normálních mezích
• Hořčík nad LLN nebo korigovatelný doplňky Funkce jater a ledvin
• AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud AP > 2,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud nelze přičíst Gilbertově chorobě)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
• Negativní těhotenský test v séru. Těhotenský test v séru musí být získán před prvním podáním AUY922 (≤ 72 hodin před podáním) u všech žen a žen před menopauzou
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory JAK2, budou způsobilí, pokud byli bez léku déle než 4 týdny.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Vyžaduje pokračující terapii buď G- nebo GM-CSF, nebo dlouhodobě působícími verzemi těchto molekul
• Aktivní zdravotní stav, jako je infekce nebo rakovina, která aktivně vyžaduje léčbu.
• Neřešený průjem ≥ CTCAE (v4.02) stupeň 1
• Předchozí antineoplastická léčba jakoukoli sloučeninou inhibitoru HSP90 nebo HDAC
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo se nezotavili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacient musí být ≥ 4 týdny od poslední chemoterapie nebo léčby jinou systémovou protinádorovou látkou s výjimkou hydroxyurey. Hydroxymočovina musí být vysazena nejméně 48 hodin před zahájením léčby AUY922. Pacienti se musí zotavit (CTC ≤ 1) z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie (s výjimkou alopecie).
• Aktivní antikoagulační léčba warfarinem.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Fertilní ženy ve fertilním věku (WCBP) nepoužívající dvoubariérové ​​metody antikoncepce (abstinence, perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo bariérovou metodu antikoncepce ve spojení se spermicidním želé nebo chirurgicky sterilní). Pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky jsou WCBP, nepoužívají dvoubariérové ​​metody antikoncepce.

Porucha srdeční funkce, včetně některého z následujících:

• Anamnéza (nebo rodinná anamnéza) syndromu dlouhého QT
• Průměr QTc ≥ 450 ms na výchozím EKG
• Anamnéza klinicky manifestované ischemické choroby srdeční (včetně infarktu myokardu, stabilní nebo nestabilní anginy pectoris, koronární arteriografie nebo zátěžového vyšetření/zobrazování srdce s nálezy odpovídajícími infarktu nebo klinicky významné koronární okluzi) ≤ 6 měsíců před zahájením studie
• Anamnéza srdečního selhání nebo dysfunkce levé komory (LK) (LVEF ≤ 45 %) pomocí MUGA nebo ECHO
• Klinicky významné abnormality EKG včetně 1 nebo více z následujících: blok levého raménka (LBBB), blokáda pravého raménka (RBBB) s levým předním hemiblokem (LAHB). Elevace nebo deprese ST segmentu > 1 mm, nebo AV blokáda 2. (Mobitz II) nebo 3. stupně.

Anamnéza nebo přítomnost fibrilace síní, flutteru síní nebo ventrikulárních arytmií včetně komorové tachykardie nebo Torsades de Pointes

• Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu)
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakoukoli medikací, která má relativní riziko prodloužení QTcF intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes a nemohou být převedeni nebo vysazeni na alternativní lék před zahájením léčby AUY922.
• Povinné používání kardiostimulátoru