Inibidor de HSP90, AUY922, em pacientes com mielofibrose primária (PMF), mielofibrose Vera pós-policitemia (MF pós-PV), mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET) e PV/ET refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes elegíveis devem ter neoplasias mieloproliferativas, especificamente, mielofibrose primária (PMF), mielofibrose pós-policitemia vera (MF pós-PV), mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET) e PV/ET que são refratários à hidroxiureia, flebotomia e anagrelida ou não um candidato para terapias padrão.
• ≥ 18 anos de idade
• Status de desempenho ECOG de 0-2
• Função de órgão pré-estudo aceitável durante a triagem, definida como:

Hematologico:

• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (pode ser suportada com transfusão)
• Plaquetas (plt) ≥50x10^9/L

Bioquímica:

• Potássio dentro dos limites normais
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) e fósforo dentro dos limites normais
• Magnésio acima do LIN ou corrigível com suplementos de funções hepáticas e renais
• AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) se AP > 2,5 X LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (a menos que atribuível à doença de Gilbert)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 ml/min
• Teste de gravidez soro negativo. O teste de gravidez sérico deve ser obtido antes da primeira administração de AUY922 (≤ 72 horas antes da dosagem) em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres
• Os pacientes que receberam inibidores de JAK2 anteriormente serão elegíveis, desde que estejam sem o medicamento por mais de 4 semanas.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Requer terapia contínua com G- ou GM-CSF, ou versões de ação prolongada dessas moléculas
• Condição médica ativa, como infecção ou câncer, que requer tratamento ativamente.
• Diarréia não resolvida ≥ CTCAE (v4.02) grau 1
• Tratamento antineoplásico prévio com qualquer composto inibidor de HSP90 ou HDAC
• Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• O paciente deve ter ≥ 4 semanas desde a última quimioterapia ou tratamento com outro agente anticancerígeno sistêmico, com exceção da hidroxiureia. A hidroxiureia deve ser descontinuada pelo menos 48 horas antes do início do AUY922. Os pacientes devem ter se recuperado (CTC ≤ 1) de toxicidades agudas de qualquer terapia anterior (com exceção de alopecia).
• Anticoagulação ativa com varfarina.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Mulheres férteis em idade fértil (WCBP) que não usam métodos contraceptivos de barreira dupla (abstinência, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino ou método contraceptivo de barreira em conjunto com geleia espermicida ou cirurgicamente estéreis). Pacientes do sexo masculino cujos parceiros são WCBP que não usam métodos contraceptivos de barreira dupla.

Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

• História (ou história familiar) de síndrome do QT longo
• QTc médio ≥ 450 ms no ECG basal
• Histórico de doença cardíaca isquêmica manifestada clinicamente (incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris estável ou instável, arteriografia coronária ou teste/imagem de esforço cardíaco com achados consistentes com infarto ou oclusão coronariana clinicamente significativa) ≤ 6 meses antes do início do estudo
• História de insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda (VE) (FEVE ≤ 45%) por MUGA ou ECO
• Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo 1 ou mais dos seguintes: bloqueio de ramo esquerdo (BRE), bloqueio de ramo direito (RBD) com hemibloqueio anterior esquerdo (BAE). Elevação ou depressão do segmento ST > 1mm, ou 2º (Mobitz II), ou bloqueio AV de 3º grau.

História ou presença de fibrilação atrial, flutter atrial ou arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular ou Torsades de Pointes

• Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha um risco relativo de prolongar o intervalo QTcF ou induzir Torsades de Pointes e não podem ser trocados ou descontinuados para um medicamento alternativo antes de iniciar o AUY922.
• Uso obrigatório de marca-passo cardíaco