Inhibiteur HSP90, AUY922, chez les patients atteints de myélofibrose primaire (PMF), de myélofibrose post-polycythémie vraie (Post-PV MF), de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (Post-ET MF) et de PV/ET réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients éligibles doivent avoir des néoplasmes myéloprolifératifs, en particulier une myélofibrose primaire (PMF), une myélofibrose post-polycythémie vraie (post-PV MF), une myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (post-ET MF) et une PV/ET qui sont réfractaires à l'hydroxyurée, à la phlébotomie et à l'anagrélide ou non un candidat pour les thérapies standard.
• ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0-2
• Fonction organique acceptable avant l'étude lors du dépistage, telle que définie comme :

Hématologique :

• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L
• Hémoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl (peut être pris en charge par transfusion)
• Plaquettes (plt) ≥50x10^9/L

Biochimie:

• Potassium dans les limites normales
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) et phosphore dans les limites normales
• Magnésium au-dessus de LLN ou corrigeable avec des suppléments Fonctions hépatique et rénale
• AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) si AP > 2,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf si attribuable à la maladie de Gilbert)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 ml/min
• Test de grossesse sérique négatif. Le test de grossesse sérique doit être obtenu avant la première administration d'AUY922 (≤ 72 heures avant l'administration) chez toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes
• Les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de JAK2 seront éligibles tant qu'ils ont arrêté le médicament pendant plus de 4 semaines.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Nécessitant un traitement continu avec G- ou GM-CSF, ou des versions à action prolongée de ces molécules
• Affection médicale active telle qu'une infection ou un cancer qui nécessite activement un traitement.
• Diarrhée non résolue ≥ CTCAE (v4.02) grade 1
• Traitement anti-néoplasique préalable avec tout composé inhibiteur HSP90 ou HDAC
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
• Le patient doit être ≥ 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie ou traitement avec un autre agent anticancéreux systémique à l'exception de l'hydroxyurée. L'hydroxyurée doit être interrompue au moins 48 heures avant le début de l'AUY922. Les patients doivent avoir récupéré (CTC ≤ 1) des toxicités aiguës de tout traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie).
• Anticoagulation active avec la warfarine.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Femmes fertiles en âge de procréer (WCBP) n'utilisant pas de méthodes de contraception à double barrière (abstinence, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin ou méthode de contraception à barrière en conjonction avec une gelée spermicide, ou chirurgicalement stériles). Patients de sexe masculin dont les partenaires sont WCBP n'utilisant pas de méthodes de contraception à double barrière.

Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

• Antécédents (ou antécédents familiaux) de syndrome du QT long
• QTc moyen ≥ 450 msec sur l'ECG initial
• Antécédents de cardiopathie ischémique cliniquement manifestée (y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine stable ou instable, artériographie coronarienne ou test de stress cardiaque / imagerie avec des résultats compatibles avec un infarctus ou une occlusion coronarienne cliniquement significative) ≤ 6 mois avant le début de l'étude
• Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche (LV) (FEVG ≤ 45 %) par MUGA ou ECHO
• Anomalies ECG cliniquement significatives comprenant 1 ou plusieurs des éléments suivants : bloc de branche gauche (LBBB), bloc de branche droit (RBBB) avec hémibloc antérieur gauche (LAHB). Élévation ou dépression du segment ST > 1 mm, ou bloc AV du 2e (Mobitz II) ou du 3e degré.

Antécédents ou présence de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire ou d'arythmies ventriculaires, y compris de tachycardie ventriculaire ou de torsades de pointes

• Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament qui présente un risque relatif de prolonger l'intervalle QTcF ou d'induire des torsades de pointes et qui ne peuvent pas être remplacés ou interrompus par un autre médicament avant de commencer AUY922.
• Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque